Samenvatting

Achtergrond

Naar schatting maakt 65 tot 90% van de kinderen een acute otitis media door voor de leeftijd van zeven jaar. In de Verenigde Staten wordt meer dan 90% van deze kinderen behandeld met een antibioticumkuur van tien dagen. Recente studies suggereren dat een kortere behandelingsduur eveneens effectief is. In het licht van het toenemende probleem van de antibiotische resistentie bevelen deskundigen antibiotische behandelingen van vijf dagen aan (uitgezonderd voor jonge kinderen). Deze meta-analyse onderzoekt het beschikbare bewijs voor de effectiviteit van korte versus lange antibio-tische behandelingen van acute otitis media bij kinderen.

Bestudeerde populatie

De geselecteerde studies onderzochten kinderen in de leeftijd 4 weken tot 18 jaar met een klinische diagnose van otitis media acuta. De kinderen kregen voor de aanvang van de studie geen antibiotica toegediend en zij werden aselect toegewezen aan een antibiotische behandeling van minder dan zeven dagen of zeven dagen en langer.

Onderzoeksopzet

Een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies (rct’s).

Studies werden geselecteerd met behulp van een zoektocht in MEDLINE beslaat de vakgebieden geneeskunde, verpleegkunde, tandheelkunde, diergeneeskunde, het gezondheidszorgsysteem en elementair biomedisch onderzoek. In MEDLINE vindt men beschrijvingen van artikels uit medische tijdschriften uit de hele wereld van 1966 tot op heden. Zo’n 80% van de referenties verwijst naar Engelstalige artikels. MEDLINE is gratis te raadplegen via PubMed. Andere MEDLARS zijn: Aidsline, Cancerlit, Toxline, Pop(ulation)line, Health, Bioethicsline. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez">Medline (1996-1997), EMBASE bevat referenties vanaf 1974 tot heden. Er is ongeveer 40% overlap met de referenties in MEDLINE. EMBASE wordt uitgegeven door Elsevier en is alleen voor abonnees te raadplegen. URL: www.elsevier.com">Embase (1974-1997), ISI (Institute for Scientific Information, V.S.). CC is begonnen als een gedrukt wekelijks attenderingsbulletin voor het opsporen van recent verschenen publicaties. Een aflevering bevat de inhoudstafels van de meest recente nummers van tijdschriften en boekenreeksen. CC wordt uitgegeven in zeven disciplinegerichte edities. De medische versie ‘Clinical Medicine’ is een aparte uitgave. De tijdschriften zijn gerangschikt volgens onderwerp om het zoeken te vergemakkelijken. Current Contents is voor abonnees online te raadplegen.">Current Contents en de Science Citation Index. De kwaliteit van de individuele studies werd door de zeven auteurs onafhankelijk beoordeeld. Een score op een schaal van maximum vijf punten werd aan elke studie toegekend. De meta-analyse werd uitgevoerd met behulp van het Revman 3.0 programma van de Cochrane Collaboration. De geselecteerde studies werden onderverdeeld naar gebruikt antibioticum: 15 studies van kortwerkende orale antibiotica (penicilline V, amoxyicilline, cefaclor, cefuroxime), 11 studies met orale azithromycinebehandeling en 4 studies met intra-musculair ceftriaxone. Tevens is onderscheid gemaakt tussen een behandelingsduur van 48 uur en minder en een behandeling van meer dan 48 uur.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was het falen van de behandeling; hierbij inbegrepen waren het onvolledig verdwijnen van de symptomen, herval en herinfectie binnen 31 dagen na aanvang van de behandeling.

Resultaten

De resultaten van de meta-analyse zijn weergegeven in de tabel.

Tabel: Overzicht van de resultaten van de meta-analyse. De uitkomsten op verschillende tijdstippen van een behandeling van 2-5 dagen, vergeleken met een behandeling van 7 dagen of langer. Een OR groter dan 1 (met een ondergrens van het 95%-BI groter dan 1) wijst op een voorkeur voor een antibioticabehandeling van 7 dagen of langer.

De ogenschijnlijke voorkeur voor langere behandeling bij meting na 8-19 dagen verdwijnt bij uitkomstmeting een maand na aanvang van de antibioticabehandeling. Uitgaande van de resultaten na 8-19 dagen moeten 13 kinderen worden behandeld om één faling te voorkomen. Berekend bij een follow-up van één maand neemt dit toe tot 44. Bij kinderen jonger dan twee jaar kon geen voordeel van behandeling met langere antibiotische kuren worden vastgesteld. In een sensitiviteitsanalyse werden de verschillende korte antibioticakuren met elkaar vergeleken. De resultaten van de uitkomstmeting werden hierdoor echter niet beïnvloed.

Het voorkomen van gastro-intestinale bijwerkingen was niet verschillend in de groepen met kortdurende en langere behandelingen (or 1,13 met 95%-BI 0,81-1,57). Kinderen die werden behandeld met een lange kuur (10 dagen) met amoxycilline-clavulaanzuur (Be: Augmentin®), vertoonden wel vaker gastro-intestinale bijwerkingen.

Bespreking

Nieuws uit de VS?

Deze meta-analyse "suggereert" dat een vijfdaagse antibioticakuur effectief is voor de behandeling van otitis media acuta bij kinderen. Op de belangrijkste vraag óf antibiotica wel noodzakelijk zijn en bij welke patiëntencategorieën, wordt niet ingegaan. In een recente bespreking in Minerva werd vooralsnog het Nederlandse nhg-standaard- beleid als het meest verdedigbaar bij acute otitis media bij kinderen aanbevolen 1,2. De nhg-standaard is wel minder terughoudend bij jongere kinderen: in de leeftijdsgroep van 0 tot 6 maanden altijd amoxycilline en bij 0-2 jarigen antibiotica, indien na 24 uur geen verbetering is opgetreden. De meeste klinische studies, zoals die van van Buchem, zijn immers beperkt tot kinderen van twee jaar en ouder. Een onderzoek bij kinderen van 0 tot 12 jaar met recidiverende otitis media acuta had te weinig patiënten voor een verantwoorde subgroepanalyse 3. Uit diverse andere studies blijkt dat antibiotica weliswaar een gering effect hebben, maar dat dit niet het routinematig geven van antibiotica rechtvaardigt 3-5.. Door alle experts is alarm geslagen over de sterke toename van multipele resistente stammen en dit noopt tot grote terughoudendheid bij het voorschrijven van antibiotica.

Inhoudelijke bezwaren

Helaas kon ook in deze meta-analyse voor de belangrijkste groep van kinderen jonger dan twee jaar geen betrouwbare subgroepanalyse worden uitgevoerd 6. Tot nu toe zijn slechts zes klinische studies naar de effectiviteit van antibiotica bij kinderen jonger dan twee jaar uitgevoerd, waarvan twee placebo-gecontroleerd. Eén was tot recidieven beperkt en één betrof uitsluitend niet-ernstige gevallen. Er waren geen significante verschillen in herstel na zeven dagen aantoonbaar tussen antibiotica en placebo, maar de gegevens zijn te gering om tot definitieve conclusies te komen 7. Ten slotte staat niet onomstotelijk vast dat het geven van een korte antibioticakuur minder resistentie opwekt. Hiervoor bestaan echter wel aanwijzingen 8.

Methodologische overwegingen

Hoewel meta-analyses als waardevol worden beschouwd, doen zich veel methodolo-gische problemen voor. Belangrijk bij deze meta-analyse van Kozyrskyi et al. is dat zeer uiteenlopende antibiotica, waaronder veel die nimmer door de huisarts buiten de Verenigde Staten (behoren te) worden voorgeschreven (zoals cefaclor en cefuroxime), met penicilline en hét eerste keuzemiddel amoxycilline in dezelfde groep geanalyseerd zijn. De gemiddelde kwaliteit van de opgenomen studies was slechts 2,66 (op een schaal met maximum 5 met sd 0,97). Slechts één studie haalde dit maximum en vijf studies kregen een score 4. Twee rct’s werden tweemaal bij de berekende or meegeteld. Deze meta-analyse heeft bovendien geen sensitiviteitsanalyse voor accurate diagnose uitgevoerd 8. Compliance is een bron van vertekening (‘bias’) in epidemiologisch onderzoek. Bijvoorbeeld, als een geneesmiddel ongewenste effecten heeft waardoor een aantal mensen het niet regelmatig inneemt, kan het gemeten effect van het geneesmiddel lager zijn. Informatie over compliance is daarom belangrijk in geneesmiddelenonderzoek.">Compliantie is evenmin onderzocht. Deze zal bij een korte kuur waarschijnlijk groter zijn, hetgeen in het voordeel van een kortdurende behandeling meespeelt.

Te veel en toch te weinig

Ondanks jarenlang intensief onderzoek gaat de discussie over het nut van antibiotica bij otitis media acuta door. De belangrijkste oorzaak is dat het meeste onderzoek, vaak in de Verenigde Staten, gaat om een vergelijking van verschillende antibiotica of de duur van de toegediende antibiotica. Amerikanen blijven hardnekkig op hun standpunt staan dat antibiotica bij otitis media acuta nodig zijn en dat placebo-gecontroleerd onderzoek onethisch is. In een recent artikel over het rationele gebruik van antibiotica komt de vraag óf antibiotica nodig zijn, niet aan de orde 9. Vanuit het International Primary Care Network wordt op grond van een uitvoerige literatuuranalyse juist een grondige aanpassing van het antibioticabeleid bepleit 4. Door het wereldwijde probleem van multiresistente stammen sterven veel mensen, omdat in de westerse landen antibiotica over- en misbruikt worden. Dat bijvoorbeeld in Nederland veel minder resistente stammen voorkomen, zeker vergeleken met de Verenigde Staten, laat zien dat een terughoudend beleid vruchten afwerpt. Hoewel in Nederland bij otitis media acuta relatief weinig antibiotica worden gegeven, laat een schatting zien dat het gebruik nog verder kan worden teruggedrongen 10,11.

De toekomst

Onderzoek naar de effectiviteit van antibiotica dient zich op risicogroepen te richten: op jonge kinderen met recidiverende otitis media acuta en niet op groepen waarvan we weten dat het beloop in verreweg de meeste gevallen zonder antibiotica gunstig is. Naast placebo-gecontroleerde rct’s kunnen ook vergelijkingen van het beleid in verschillende landen aan de oplossing van dit probleem bijdragen. Binnenkort wordt een herziene versie van de nhg-standaard gepubliceerd. In de nabije toekomst zullen de resultaten van een nieuwe klinische studie naar de effectiviteit van amoxycilline bij kinderen jonger dan twee jaar in een grootschalig internationaal onderzoek worden gepubliceerd.

Aanbeveling voor de praktijk

Bij acute otitis media heeft behandeling met een vijfdaagse antibiotica- kuur wellicht voordelen boven een kuur van zeven dagen of langer. Totdat meer gegevens bekend zijn is het aan te bevelen om het beleid van de nhg-standaard te volgen: beperk het gebruik van antibiotica tot risicogroepen, kinderen jonger dan 6 maanden, patiënten met een abnormaal beloop en jonge kinderen die geen verbetering vertonen na 24 uur 2.

De redactie

1. Degryse J. Duiding: Acute Otitis Media: antibiotica of niet? Bespreking van: Del Mar C, Glasziou P, Hayme M. Are antibiotics indicated as initial treatment for children with acute otitis media? A meta-analysis. BMJ 1997;314:1526-9. Huisarts Nu (Minerva) 1998;27(2):276-8.
2. Appelman CL, Bossen PC, Dunk JH, et al. NHG-Standaard Otitis Media Acuta. Huisarts Wet 1990;33:242-5.
3. Appelman CL, Claessen JQ, Touw-Otten, FW, Hordijk GJ, De Melker RA. Co-amoxiclav in recurrent acute otitis media: placebo controlled study. BMJ 1991;303:1450-2.
4. Froom J, Culpepper L, Jacobs M, et al. Antimicrobials for acute otitis media? A review from the international primary care network. BMJ 1997;315:98-102.
5. Rosenfeld RM, Vertrees JE, Carr J, et al. Clinical efficacy of antimicrobial drugs for acute otitis media: meta analysis of 5400 children from thirty-three randomized trials. J Pediatr 1994;124:355-67.
6. Hirschmann JV. Methods for decreasing antibiotic use in otitis media. Lancet 1998;352:672.
7. Damoiseaux RA, Van Balen FA, Hoes AW, De Melker RA. Antibiotics treatment of acute otitis media in children under two years of age: evidence based? Br J Gen Pract 1998;48:1861-4.
8. Pichichero ME. Changing the treatment paradigma for acute otitis media in children. Jama 1998;279:1748-50.
9. Paradise J. Commentary. The rational use of anti-microbials in acute otitis media. Pediatrics 1998; 102(suppl 1 pt 2): 221-4.
10. De Melker RA. Effectiviteit van antibiotica bij veelvoorkomende luchtweginfecties. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 452-6.
11. De Melker RA, Kuyvenhoven MM. Management of upper respiratory tract infections in Dutch family practice. J Fam Pract 1994; 38: 353-7.