Achtergrond

Acute exacerbaties van COPD geven vaak aanleiding tot ziekenhuisopname en veroorzaken een significante toename van de mortaliteit (1). Voor verschillende farmaca werd nagegaan of zij de frequentie van exacerbaties bij COPD kunnen verminderen. De rol van mucolytica is voor deze indicatie omstreden (2,3).

Samenvatting

Bestudeerde populatie

• 709 COPD-patiënten (ongeveer 50% in GOLD-stadium II) tussen 40 en 80 jaar (gemiddelde leeftijd 65 jaar), gerekruteerd in  22 medische centra (waarvan 20 ziekenhuizen) in China; 78% mannen; 17% gebruikte inhalatiecorticosteroïden
• inclusiecriteria: voorgeschiedenis van minstens twee COPD-exacerbaties in de voorbije twee jaar; klinisch stabiel gedurende vier weken vóór aanvang van de studie, Tiffeneau-index <0,7; ESW tussen 25% en 79% van de voorspelde waarde
• exclusiecriteria: astma, longchirurgie, zuurstoftherapie, longrevalidatie, gebruik van orale corticosteroïden, ernstige hart-, nier-, of leverziekte, glaucoom, alcohol en middelenmisbruik.

Onderzoeksopzet

• multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
• interventie: twee tabletten carbocisteïne van 250 mg driemaal per dag gedurende één jaar
• controle: twee tabletten placebo driemaal per dag
• bestaande therapie voor COPD (zoals kort- en langwerkende bronchodilatoren en inhalatiecorticosteroïden) werd verder gegeven tijdens de studie
• systemische corticosteroïden, antibiotica, antitussiva en andere mucolytica dan carbocisteïne waren enkel toegestaan bij gedocumenteerde exacerbaties van COPD
• follow-up: driemaandelijkse bezoeken gedurende één jaar.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: frequentie van exacerbaties van COPD, gedefinieerd volgens de klassieke criteria van Anthonisen (4), op basis van dagboekregistraties door de patiënten, na bespreking met hun behandelende arts en gevalideerd door de stuurgroep van de studie
• secundaire uitkomstmaten: frequentie van exacerbaties van COPD na correctie voor covariabelen, levenskwaliteit (SGRQ), longfunctieparameters en arteriële zuurstofsaturatie
• intention to treat analyse.

Resultaten

• primaire uitkomstmaat: 1,01 exacerbaties per patiënt/jaar in de carbocisteïnegroep versus 1,35 per patiënt/jaar in de placebogroep; RR 0,75 (95% BI van 0,62 tot 0,92) op één exacerbatie in één jaar met carbocisteïne versus placebo; het verschil werd statistisch significant vanaf zes maanden behandeling
• correctie voor GOLD-stadium van COPD en concomitante medicatie veroorzaakte alleen mineure wijzigingen in de berekende risicoreductie
• verschil in totaalscore van SGRQ: -4,06 voor de carbocisteïnegroep versus -0,05 voor de placebogroep (verschil van -4 wordt als klinisch relevant beschouwd)
• geen significante verschillen in ESW en zuurstofsaturatie
• geen significante verschillen voor ongewenste effecten.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat mucolytica zoals carbocisteïne beschouwd dienen te worden als een waardevolle behandeling ter preventie van exacerbaties bij Chinese patiënten met COPD.

Financiering van de studie

Kyorin Pharmaceuticals, producent van carbocisteïne. De sponsor speelde geen rol in de studie-opzet, de dataverzameling en de analyse van de resultaten.

Belangenconflict

Jin-ping Zheng kreeg op de conferentie 2007 van de European Respiratory Society een ‘Best Poster Travel Grant’ voor COPD-research.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De randomisering en blindering van deze studie zijn adequaat en duidelijk beschreven. De inclusie-en exclusiecriteria zijn eveneens duidelijk gedefinieerd. De auteurs corrigeerden de resultaten voor verschillende variabelen (zoals COPD-stadium, rookstatus en co-medicatie). Ze kozen voor COPD-exacerbaties als primaire uitkomstmaat. Deze uitkomstmaat werd ook gebruikt in de BRONCUS-studie om het effect van een ander mucolyticym (N-acetylcysteïne) te evalueren bij Europese COPD-patiënten (5,6).

Interpretatie van de resultaten

De auteurs melden een relatieve risicoreductie van 25% voor het aantal COPD-exacerbaties in de carbocisteïne- versus de placebogroep. Omdat de resultaten gebaseerd zijn op een gecumuleerde incidentie van exacerbaties, is het onmogelijk om het resultaat te interpreteren in functie van een individuele patiënt. Voor sommige patiënten zal het aantal exacerbaties effectief dalen, terwijl voor de meeste patiënten het aantal exacerbaties zal stagneren (7). ‘Het aantal patiënten met minstens één opstoot minder’ zouden we daarom kunnen beschouwen als de enige betrouwbare uitkomstmaat. De auteurs publiceerden wel een Kaplan-Meier curve met het aantal patiënten zonder exacerbatie gedurende één jaar, maar voerden geen statistische analyse uit.

Uit de regressie-analyse bleek dat COPD-stadium en co-medicatie (inhalatiecorticoïden en theofylline) het aantal exacerbaties significant beïnvloedde. Toch stelden de auteurs geen significante interactie vast tussen het effect van de behandeling met carbocisteïne en het COPD-stadium. Merken we in de kantlijn op dat de auteurs deze gegevens weergeven in een tabel, die niet overeenkomt met de tekst en verwarring schept tussen het aantal exacerbaties in functie van de verschillende COPD-stadia en het effect van de behandeling. 

Het valt ook op dat de patiënten in deze studie minder corticosteroïden gebruikten dan aanbevolen, wat het resultaat kan vertekend hebben (16,7% tegenover 70% in de BRONCUS-studie).

Het positieve effect van carbocisteïne op de levenskwaliteit, gemeten op basis van de SGRQ-score (-4,06 punten tussen begin- en eindwaarde; SD 16,43), werd door de auteurs als klinisch significant beschouwd (8). Het verschil tussen de verbetering in de carbocisteïnegroep en de verbetering in de placebogroep (slechts -0,05 punten tussen begin-en eindwaarde; SD 19,01) was echter niet sigificant. Tenslotte merken we op dat het aantal ongewenste effecten in de tekst niet overeen komt met deze in de tabel.

Andere studies

In augustus 2007 publiceerde de Cochrane Collaboration een herziening van een review over het gebruik van mucolytica bij chronische bronchitis en COPD (3). De auteurs vermelden voor alle RCT’s samen een NNT van 6 (95% BI van 5 tot 7) om één patiënt gedurende acht maanden vrij te houden van exacerbaties. Deze NNT is lager dan de geschatte NNT van 62 in de PEACE-studie. De heterogeniteit en de slechte kwaliteit van sommige van de 26 geïncludeerde studies verzwakt echter de waarde van de Cochrane review. Tien studies onderzochten ook het aantal ziektedagen door COPD-exacerbaties. Voor deze uitkomstmaat was het gepoolde effect van mucolytica duidelijker dan voor het aantal exacerbaties: een daling met gemiddeld 0,3 tot 3,9 ziektedagen per patiënt per maand. Voor het effect op de levenskwaliteit leverde een behandeling met mucolytica geen significant voordeel op tegenover placebo. Ook voor ongewenste effecten en mortaliteit waren er geen verschillen. De methode van randomisatie was alleen in de BRONCUS-studie voldoende gedocumenteerd en adequaat bevonden. Deze studie vergeleek de toediening van 600 mg N-acetylcysteïne per dag gedurende één jaar met placebo bij 523 COPD-patiënten (5,6). De auteurs vonden geen significant verschil in frequentie van exacerbaties.

Voor de praktijk

Door als primair eindpunt niet te kiezen voor het aantal patiënten met minstens één exacerbatie minder, is het moeilijk om in de PEACE-studie het voordeel van behandelen of niet behandelen met carbocisteïne klinisch in te schatten. Daarenboven willen we er op wijzen dat we de resultaten van deze studie niet zonder meer kunnen extrapoleren naar de Belgische situatie omwille van de verschillen tussen beide populaties. Zo gebruikte de Chinese populatie in deze studie meer xanthines (30%) en minder inhalatiecorticosteroïden in GOLD-stadium 3 en 4 dan Belgische COPD-patiënten. De resultaten van de PEACE-studie leveren dan ook geen enkel sluitend argument op voor het systematische gebruik van mucolytica bij COPD. De conclusies van Clinical Evidence, GOLD en Folia Farmacotherapeutica, dat er op basis van de huidige gegevens onvoldoende argumenten zijn voor het systematische gebruik van mucolytica bij patiënten met COPD (9-11), blijven dus overeind.

Besluit

Deze studie toont aan dat langdurige toediening van carbocisteïne in vergelijking met placebo het aantal exacerbaties van COPD in beperkte mate doet dalen bij Chinese patiënten. Er werd geen significant beterschap gezien van de levenskwaliteit en de longfunctie. Extrapolatie van de studieresultaten naar de Belgische context is minder evident. Er zijn momenteel geen argumenten om het systematische gebruik van mucolytica bij COPD aan te bevelen.

Referenties

1. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532–55.
2. Sturtewagen JP. Orale mucolytica in de behandeling van COPD. Minerva 2002;31(3):144-8.
3. Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 3.
4. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196–204.
5. Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365:1552-60.
6. Sturtewagen JP. N-acetylcysteïne bij COPD. Minerva 2006;5(2):19-21.
7. Chevalier P. Number needed to treat. Minerva 2009;8(1):12.
8. Jones PW. Health status measurement in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001;56:880-7.
9. Kerstjens H, Postma D. Chronic obstructive pulmonary disease. Clin Evid online (search date March 2007).
10. Acute luchtweginfecties in de eerste lijn. Folia Farmacotherapeutica 2008;35:82-4.
11. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, Updated 2008.