Samenvatting

Achtergrond

Slechts 47% tot 70% (afhankelijk van de posologie en de gebruikte definitie voor niet-compliantie) van de vrouwen behandeld met een oraal bisfosfonaat neemt na één jaar nog regelmatig de medicatie (1). Twaalf maanden na één enkel infuus met zoledroninezuur is de botdensiteit nog steeds verbeterd (2).

Bestudeerde populatie

• inclusiecriteria: T-score ≤2,5 ter hoogte van de femurhals (72% van deelneemsters) met of zonder wervelfracturen of T-score ≤1,5 ter hoogte van de femurhals met radiologisch minstens twee kleine of één matig grote wervelfractuur
• exclusiecriteria: inname van parathyroïd hormoon, natriumfluoride, anabole steroïden, groeihormoon, corticosteroïden en strontium; hypo-en hypercalcemie; ernstige nierfunctiestoornis
• deelnemers: 7 765 vrouwen tussen 65 en 89 jaar (gemiddeld 73 jaar); 63% had een wervelfractuur bij inclusie
• apart stratum (stratum 2 met 21% van de deelneemsters): nam vóór en tijdens de studie andere medicatie voor osteoporose (geen bisfosfonaat, 42% raloxifen).

Onderzoeksopzet

• multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie
• intraveneus infuus (15 min.) met 5 mg zoledroninezuur (n=3 889) of placebo (n=3 876) op 0, 12 en 24 maanden én daarnaast 1 000 tot 1 500 mg calcium en 400 tot 1 200 IU vitamine D per dag
• follow-up: gedurende drie jaar driemaandelijks telefonisch contact en op 6, 12, 24 en 36 maanden contact in het ziekenhuis.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: aantal wervelfracturen (vermindering van de wervelhoogte met minstens 20% t.o.v. de beginhoogte) in stratum 1 en heupfracturen in beide strata
• secundaire uitkomstmaten: aantal niet-vertebrale fracturen, klinische fracturen, klinische vertebrale fracturen, veranderingen in botdensiteit ter hoogte van totale heup, femurhals en lumbale wervelkolom en markers van botafbraak.
• analyse volgens intention to treat.

Resultaten

• geen significant verschil in het totale aantal ernstige en/of dodelijke ongewenste effecten
• koorts, spierpijn, griepachtige symptomen, hoofdpijn en gewrichtspijn kwamen significant meer voor in de zoledroninezuurgroep, maar waren minder opvallend na de tweede en derde infusie
• ernstig atrium fibrilleren (met hospitalisatie en/of levensbedreigend) kwam significant meer voor in de actief behandelde groep: 1,3% versus 0,5%; p=0,001
• geen verschil in rapportage van osteonecrose van kaak, femur of heup; geen melding van slechte fractuurheling
• meer conjunctivitis in de zoledroninezuurgroep (3,34% versus 2,65%; p-waarde niet vermeld).

Tabel: Aantal (percentage) patiënten in de zoledroninezuurgroep en de placebogroep met wervelfractuur (stratum 1), heupfractuur (beide strata), niet-vertebrale fractuur, klinische fractuur, klinische wervelfractuur en multipele wervelfracturen (stratum 1) met RR of HR (95% BI en p-waarde) en NNT voor de zoledronine- versus de placebogroep.

* enkel voor de uitkomstmaat “Wervelfractuur (stratum 1)”; ** door de duider zelf berekend

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij postmenopauzale vrouwen een jaarlijks infuus met zoledroninezuur gedurende drie opeenvolgende jaren een significante reductie geeft van wervel-, heup- en andere fracturen.

Financiering: Novartis Pharma

Belangenvermenging: De sponsor was op alle niveau’s nauw betrokken bij de opzet en de uitvoering van de studie, evenals bij de verzameling, de interpretatie en de publicatie van de resultaten.

Bespreking

Methodologische opmerkingen

Dit is een correct uitgevoerde placebogecontroleerde RCT. Het is echter niet duidelijk waarom er een aparte groep met een te kleine power (stratum 2) werd ingesloten, die hormoontherapie mocht gebruiken. Dit maakt de onderzochte groep heterogeen en draagt niets bij aan de resultaten. Een tweede zwak punt is dat de studie-opzet niet geschikt is om een uitspraak te doen over veiligheid en ongewenste effecten: slechts bij 559 patiënten werd er een elektrocardiografische opvolging gedaan vóór en negen en elf dagen na het derde infuus (VKF trad vooral op na 30 dagen!). Kaaknecrose moest retrograad gedestilleerd worden uit de gegevens, omdat een juiste diagnosecode hiervoor ontbrak. De follow-up van drie jaar is ook beperkt: het is niet duidelijk hoe het fractuurrisico zal evolueren na het stoppen van de toediening.

Voor- en nadelen

Het effect van zoledroninezuur ten opzichte van placebo in de preventie van wervelfracturen (70%) is beter dan deze van orale bisfosfonaten (40 tot 50%) (3). Een éénmalig infuus heeft voordelen op gebied van compliantie, maar moet wel in een dagziekenhuis gebeuren. Deze studie, waarin 63% van de deelneemsters al een wervelfractuur had doorgemaakt, laat niet toe om een onderscheid te maken tussen primaire en secundaire preventie. De ongewenste effecten moeten zeker in overweging genomen worden en beperken de klinische bruikbaarheid van deze behandeling. Vooral de opvallende toename van ernstige voorkamerfibrillatie in de zoledroninezuurgroep (1,3% versus 0,5%, NNH=125) vraagt om voorzichtigheid. Zeker als je de NNT van klinische wervelfracturen (12,8% versus 8,4%, NNT=23) en heupfracturen (2,5% versus 1,4%, NNT=91) hier tegenover plaatst. VKF trad bij de meesten pas 30 dagen na het infuus op. De onderliggende fysiologische verklaring is onbekend, mogelijk speelt een tijdelijke hypocalcemie een rol. In de eerste veertien dagen na het infuus werd een voorbijgaande hypocalcemie vastgesteld bij 49 deelneemsters in de zoledroninezuurgroep tegenover één in de placebogroep. VKF werd ook opgemerkt in de FIT-studie (met alendronaat) (namelijk 1,5% versus 1%; p=0,07), maar dit verschil was niet significant en werd tot op heden als niet-relevant beschouwd (4). Het optreden van botnecrose ter hoogte van de kaak of femurhals is gelukkig zeldzaam, maar daarom kon er geen verschil met de placebogroep vastgesteld worden. Dit ongewenste effect wordt vooral vastgesteld bij kankerpatiënten die zoledrinezuur in hogere en frequentere dosis toegediend krijgen. Het is echter ook gemeld bij andere bisfosfonaten (zie bespreking alendronaat) .Een vertraagde heling van een fractuur is eveneens een mogelijk risico bij bisfosfonaten (5). Het niet helen van een fractuur was eveneens te zeldzaam om een significant verschil met de placebogroep te kunnen aantonen. Men stelde tevens een tijdelijke reversiebele vermindering vast van de nierfunctie.

Andere studies

Zoledroninezuur werd eerder vooral ingezet om hypercalcemie en pijn te bestrijden bij botmeta’s en als adjuvante preventie van osteoporose ten gevolge van hormoononderdrukking bij borst- en prostaatkanker (6). Dit is de eerste studie die het effect meet van deze medicatie op osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. Een eerdere studie in 2002 had tot doel de juiste dosering en toedieningsfrequentie te onderzoeken (2). Eén vergelijkende RCT met zoledrinezuur en alendronaat bij een kleine populatie van postmenopauzale vrouwen (n=225), die reeds alendronaat gedurende gemiddeld vier jaar hadden ingenomen, toonde geen verschil in botdensiteit na één jaar (7).

Besluit

Deze studie toont aan dat bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose, een jaarlijks infuus met 5 mg zoledrinezuur gedurende drie opeenvolgende jaren een reductie geeft van het fractuurrisico, vooral van wervelfracturen. De ongewenste effecten en met name voorkamerfibrillatie, sporen aan tot grote voorzichtigheid.

Het is niet duidelijk welke specifieke groepen baat zouden hebben bij een behandeling met zoledroninezuur. Evenmin is bekend of het gebruik van zoledroninezuur kosteneffectief en praktisch uitvoerbaar is, rekening houdende met een toename van het aantal ziekenhuisdagen. De huidige aanpak van osteoporose bij menopauzale vrouwen blijft gehandhaafd (8).

Literatuur

1. Lekkerkerker F, Kanis JA, Alsayed N, et al. Adherence to treatment of osteoporosis: a need for study. Osteoporos Int 2007;18:1311-7.
2. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002;346:653-61.
3. Boonen S. Bisphosphonate efficacy and clinical trials for postmenopausal osteoporosis: similarities and differences. Bone 2007;40:S26-S31.
4. Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate and atrial fibrillation. [Letter] N Engl J Med 2007;356:1895-6.
5. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294-301.
6. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: a report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2007;25:820-8.
7. McClung M, Recker R, Miller P, et al. Intravenous zoledronic acid 5 mg in the treatment of postmenopausal women with low bone density previously treated with alendronate. Bone 2007;41:122-8.
8. Consensusvergadering. De doelmatige behandelingen voor de preventie van breuken ten gevolge van osteoporose. Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering. Comité voor de evaluatie van de medische praktijk inzake geneesmiddelen, 2005.

Productnamen

Zoledroninezuur=Zometa®