Samenvatting

Achtergrond

Het effect van langer dan vijf jaar behandelen met bisfosfonaten bij postmenopauzale osteoporose is weinig onderzocht. Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat bisfosfonaten gedurende meerdere jaren na stopzetten van inname actief blijven in het bot. Dit suggereert dat de klinische effectiviteit blijft bestaan na het stopzetten van een vijf jaar durende behandeling.

De FLEX-studie is een vervolg op de FIT-studie (1-3): 6 459 postmenopauzale vrouwen met een lage botdensiteit ter hoogte van de femurhals (<0,68 g/cm²), al of niet met wervelfracturen, kregen 5 mg/dag alendronaat gedurende twee jaar vóór de studie, 10 mg/dag alendronaat of placebo tijdens de studie (gemiddelde opvolging 3,8 jaar) en open-label alendronaat na stopzetting van de studie.

Bestudeerde populatie

• deelneemsters van de FIT-studie die minstens drie jaar medicatie hadden genomen, kwamen in aanmerking voor randomisatie in de FLEX-studie
• exclusiecriteria: totale heupbotdensiteit <0,515 g/cm², T-score <-3,5 of totale heupbotdensiteit lager dan de FIT-startwaarde; slokdarmmaagpathologie
• geïncludeerd: 1 099 vrouwen (gemiddelde leeftijd 73 jaar); 61% in ‘heel goede gezondheid’; 34% had vertebrale fracturen en 60% een klinische fractuur doorgemaakt sinds de menopauze; 78% nam alendronaat bij de start.

Onderzoeksopzet

• gerandomiseerde, dubbelblinde studie met drie onderzoeksarmen: alendronaat 10 mg/dag (n=333; 30%), alendronaat 5 mg/dag (n=329; 30%), placebo (n=437; 40%)
• iedereen nam dagelijks een supplement van 500 mg calcium en 250 IU vitamine D
• twee randomisatiestrata: het hoogrisicostratum met vrouwen die ≥1 radiologische wervelfractuur of een klinische fractuur hadden op het einde van de FIT-studie en een laagrisicostratum met alle andere vrouwen
• studieduur: 5 jaar.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: totale heup-botdensiteit
• secundaire uitkomstmaten: botdensiteit gemeten op andere plaatsen en biochemische markers van botomvorming, fractuurincidentie (exploratieve uitkomst)
• ITT populatie geanalyseerd, waarbij de exclusie van gerandomiseerde personen wordt verantwoord.">modified intention to treat analyse (minstens één follow-up meting).

Resultaten

• op het einde van de FLEX-studie bleef op alle plaatsen de gemiddelde botdensiteit boven of op hetzelfde niveau als de botdensiteit bij start van de FIT-studie tien jaar eerder
• tijdens de FLEX-studie daalde de totale heup-botdensiteit gemiddeld met 3,38 (SD 0,22) in de placebogroep en met 1,02 (SD 0,18) in de interventiegroep (5 en 10 mg alendronaat samen) (gemiddeld verschil -2.36; 95% BI -1,81 tot -2,90)
• het cumulatieve risico van een niet-vertebrale fractuur was niet verschillend tussen de placebo- (18,9%) en de alendronaatgroep (19%)
• in de alendronaatgroep was de incidentie van klinische wervelfracturen (2,4%) lager dan in de placebogroep (5,3%) (RR 0,45; 95% BI 0,24 tot 0,85)
• tussen beide groepen was er geen verschil in radiologische wervelfracturen: placebo (11,3%) versus alendronaat (9,8%).

Tabel: Daling van de botdensiteit op verschillende plaatsen na stopzetten van vijf jaar behandeling met alendronaat en overschakeling op placebo versus verderzetting van alendronaat gedurende vijf jaar.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat postmenopauzale vrouwen die na vijf jaar inname van alendronaat stopten, slechts een kleine afname van de botdensiteit hadden zonder verhoogd risico van fracturen (met uitzondering van klinische wervelfracturen) ten opzichte van vrouwen die gedurende tien jaar onafgebroken alendronaat innamen. Vrouwen met een hoog risico van wervelfracturen kunnen echter gebaat zijn bij een alendronaatinname langer dan vijf jaar.

Belangenvermenging

De meeste auteurs kregen honoraria van tal van farmaceutische bedrijven, waaronder Merck & Co. De studie werd mede opgezet door werknemers van Merck & Co en deze firma had tevens zeggenschap in het verloop van de studie en de publicatie van de resultaten.

Financiering

Merck & Co

Bespreking 

Methodologische opmerkingen

De FLEX-studie is een opvolgstudie, waarbij een nieuwe randomisatie is uitgevoerd van de actief behandelde groep uit de FIT-studie (1992-1997) (1-3). Er zat gemiddeld bijna twee jaar tussen de FIT- en de FLEX-studie, waardoor er een volgende preselectie gebeurde. Het eerste jaar na de FIT-studie kregen alle deelnemers gratis alendronaat aangeboden (open label), nadien moesten zij zich tot hun behandelende arts wenden voor verdere verlengingen. Het gevolg hiervan is dat ongeveer 22% (niet statistisch verschillend tussen de drie studiearmen) geen alendronaat nam bij de start van de FLEX-studie. In deze studie werden opnieuw drie groepen gecreëerd met 5 en 10 mg alendronaat, die voor de resultaten opnieuw worden samengevoegd. Op deze manier ontstaat een allegaartje van doseringspatronen, wat extrapolatie van de resultaten moeilijk maakt.

Interpretatie van de resultaten

Deze studie geeft geen antwoord op de vraag naar het nut van alendronaat op lange termijn, omdat er bij de start van de FIT-studie geen vergelijking was met een placebogroep. De gegevens hebben bovendien enkel betrekking op postmenopauzale vrouwen die niet in een rusthuis verblijven. Er is een grote leeftijdsrange: tussen 60 en 86 jaar. Daarnaast gaat het hier zowel om secundaire als om primaire preventie. De primaire uitkomst, botdensiteit (BMD) van de totale heup, is geen harde uitkomstmaat. Bovendien is het herhaaldelijk meten van de BMD geen relevant instrument om het fractuurrisico juist in te schatten (4,5). Het gebruik van biochemische markers van botombouw als uitkomst is klinisch evenmin relevant. De fractuurincidentie wordt in de studie beschouwd als exploratief en is enkel gebaseerd op zelfrapportering met radiologische bevestiging. Verder werden er profielopnames gemaakt van de lumbale wervelzuil bij de start van de studie, na drie en na vijf jaar. Post hoc zijn subgroepanalyses uitgevoerd om trends te zoeken in het fractuurrisico. Hierdoor kan de gevonden winst bij klinische wervelfracturen te wijten zijn aan toeval.

Dat alendronaat specifiek langer dan vijf jaar moet genomen worden om klinische wervelfracturen te voorkomen bij vrouwen met een verhoogd fractuurrisico, zoals gesteld door de auteurs, wordt niet bevestigd door andere studies (6,7). In een tussenrapport over de FLEX-studie werd het fractuurrisico niet besproken (8). Vermits er weinig langetermijnstudies zijn, vermelden de huidige richtlijnen geen exacte optimale termijn van inname (9,10).

Veiligheid

De opzet van deze studie laat niet toe om de veiligheid te evalueren. Aangezien gastro-intestinale klachten snel optreden bij de start van de behandeling, zijn gevoelige personen uitgefilterd door een tweede randomisatie. Diegenen die definitief gestopt waren met alendronaat (bijvoorbeeld omwille van ongewenste effecten) of zij die actief oesophagitisklachten hadden, kwamen niet in aanmerking voor de FLEX-studie.

Recent is melding gemaakt van gevallen van botnecrose, zowel ter hoogte van de mandibula (11) als het femur (12). Ook oogaandoeningen, zoals uveïtis, iritis en scleritis zijn geassocieerd met alendronaat en andere bisfosfonaten (13).

Besluit

Deze studie kan niet duidelijk aantonen dat inname van alendronaat langer dan vijf jaar een verdere reductie geeft van het risico van fracturen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. Langer dan vijf jaar behandelen geeft geen toename, maar enkel een tragere afname van de botdensiteit. Er is dringend nood aan studies die helpen bepalen welke personen baat hebben bij een continue of discontinue behandeling met alendronaat.

Literatuur

1. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348:1535-41.
2. Cummings SR, Black DM, Thompson DE. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077-82.
3. Dequeker J. Alendronaat: voorkomt het fracturen bij vrouwen zonder wervelfractuur? Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(2):69-71.
4. Boonen S. Bisphosphonate efficacy and clinical trials for postmenopausal osteoporosis: similarities and differences. Bone 2007 (article in press).
5. Vermeire E. Screening op osteoporose: de patiënt of de test behandelen? Het verschil tussen meten en weten. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(2):65-8.
6. Michiels B. Alendronaat: tien jaar ervaring. Minerva 2004;3(9):145-7.
7. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al; Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189-99.
8. Ensrud KE, Barrett-Connor EL, Schwartz A, et al; Fracture Intervention Trial Long-Term Extension Research Group. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension. J Bone Miner Res 2004;19:1259-69.
9. National Institute of Clinical Excellence (NICE). Bisphosphonates (alendronate, etidronate, risedronate), selective oestrogen receptor modulators (raloxifene) and parathyroid hormone (teriparatide) for the secondary prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women. Technology Appraisal Guidance 2005;87.
10. Elders PJ, Leusink GL, Graafmans WC, et al. NHG-Standaard Osteoporose. Huisarts Wet 2005;48:559-70.
11. Ostéoporose et remboursements en prévention primaire: gare aux effects indésirables. Rev Prescr 2007;27:12.
12. Goh SK, Yang KY, Koh JSB, et al. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: a caution. J Bone Joint Surg Br 2007;89:349-53.
13. Diphosphonates: risques oculaires. Rev Prescr 2005;25:354.