Samenvatting

Achtergrond

Door prikangst kan het starten met insulinetherapie worden uitgesteld. Het FDA keurde inhalatie-insuline goed voor diabetici type 1 en 2, die niet roken en niet lijden aan een longaandoening.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

MEDLINE en Cochrane Clinical Trials Register, aangevuld met referentielijsten van artikels en niet-gepubliceerde studies in het FDA-dossier over Exubera®. Abstracts die niet verschenen zijn in peer-reviewed tijdschriften werden geëxcludeerd.

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde, gecontroleerde studies die het effect onderzochten van inhalatie-insuline versus subcutane insuline of orale antidiabetica op HbA1c bij type 1- en 2-diabetici met een studieduur >12 weken. Zestien studies zijn opgenomen.

Onderzoekspopulatie

Rokers of patiënten met een longaandoening (astma, interstitieel longlijden, COPD) werden uitgesloten. In totaal zijn 4 023 diabetici (42% vrouw en 86% blank) geïncludeerd. De BMI varieerde van 24 tot 32 kg/m2 en het HbA1c van 7 tot 9,8%.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat: verschil in verandering van HbA1c tussen de twee behandelgroepen. Secundaire uitkomstmaten: aantal patiënten dat HbA1c<7% bereikte, aantal patiënten met ernstige hypoglykemie of met hoest, verandering in longfunctie en gebruiksgemak. Bij pooling werd gebruik gemaakt van het random effects model. Subgroepanalysen zijn uitgevoerd volgens type diabetes, type behandeling (insuline versus orale antidiabetica) en duur van de interventie.

Resultaten

In de subcutane insulinegroep was het HbA1c significant meer gedaald dan in de inhalatie-insulinegroep (gewogen gemiddelde verschil: -0,08%; 95% BI -0,03 tot -0,14). Het HbA1c daalde significant meer in de inhalatie-insulinegroep dan in de orale antidiabeticagroep (gewogen gemiddelde verschil: -1,04%; 95% BI -1,59 tot -0,49).

Het percentage patiënten dat een HbA1c<7% bereikte was niet significant verschillend tussen de inhalatie- en de subcutane insulinegroep, maar wel significant hoger in de inhalatie-insulinegroep versus de orale antidiabeticagroep (RR 1,78; 95% BI 1,07 tot 3,25). Ernstige hypoglykemie trad frequenter op met inhaleerbare insuline dan met orale antidiabetica (9,4% vs 3,5%; RR 3,06; 95% BI 1,03 tot 9,07), maar niet in vergelijking met subcutane insuline. Milde hoest werd frequenter gerapporteerd met inhaleerbare dan met subcutane insuline of orale antidiabetica (16,9% vs 5,0%; RR 3,52; 95% BI 2,23 tot 5,56). Ook de FEV1 nam meer af bij patiënten die inhaleerbare insuline namen (gewogen gemiddelde verschil -0,031 L; 95% BI -0,043 tot -0,020 L). Dit verlies was traag progressief over de eerste zes maanden en stabiliseerde na twee jaar behandeling. In zeven studies werden hogere waarden van insuline-antilichamen teruggevonden bij type 1-diabetici behandeld met inhaleerbare insuline versus subcutane insuline. In vier studies werd een significant grotere patiëntentevredenheid gerapporteerd bij patiënten die inhalatie- versus subcutane insuline gebruikten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat inhalatie-insuline een niet-invasief alternatief biedt voor preprandiale subcutane insulinetoediening. De glykemiecontrole is iets minder goed, maar de behandeling wordt beter aanvaard dan subcutane injecties met insuline. Zolang er geen langetermijnstudies zijn, zou inhalatie-insuline gereserveerd moeten worden voor niet-zwangere diabetespatiënten met een fobie voor naalden bij wie insulinetherapie anders uitgesteld zou worden.

Financiering

Alle opgenomen studies zijn door farmaceutische bedrijven gesponsord. De sponsors van deze meta-analyse, NIH en ‘Friedman Foundation’, hadden geen inspraak in de opzet, uitvoering of rapportering.

Belangenvermenging

Geen belangenvermenging aangegeven

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Niet-gepubliceerde studies in het FDA-dossier van Exubera® kwamen in aanmerking voor inclusie. Het is de vraag of deze ongepubliceerde studies terecht op dezelfde manier worden gewaardeerd als de studies die in peer-reviewed tijdschriften zijn gepubliceerd Alle studies zijn open label, wat de subjectieve uitkomsten zoals hoest en patiëntentevredenheid vertekend kan hebben. Dit zijn relevante uitkomsten, die enkel in dubbelblind onderzoek op een valide wijze gemeten kunnen worden. Ten slotte zijn alle studies gesponsord door de farmaceutische industrie en slechts in één studie is de rol van de sponsor duidelijk vermeld.

Interpretatie van de resultaten

Alle studies die subcutane insuline vergeleken met inhalatie-insuline waren non-inferioriteitsstudie wil men aantonen dat een experimentele behandeling niet minder effectief is dan een controlebehandeling. De nulhypothese stelt in dit geval dat het verschil tussen beide behandelingen groter is dan een vooraf vastgelegde waarde. Wanneer er minder dan 5% kans is dat het verschil groter is dan die vastgelegde waarde, wordt de experimentele behandeling als niet-inferieur beschouwd.">non-inferiority studies, waarin men hoogstens kan aantonen dat inhalatie-insuline niet minder werkzaam is dan subcutane insuline (1). In deze meta-analyse wordt met inhaleerbare insuline een minder goede glykemiecontrole (HbA1c) bereikt dan met subcutane insuline, zodat we niet kunnen spreken van een evenwaardig alternatief. De studies die inhalatie-insuline vergeleken met orale antidiabetica waren te heterogeen op gebied van type oraal preparaat en initieel HbA1c om een onderlinge vergelijking mogelijk te maken. De betere glykemiecontrole met inhalatie-insuline versus orale medicatie werd overigens alleen gevonden in kortetermijnstudies, waarin de dosis inhaleerbare insuline maar niet de dosis orale medicatie opgetitreerd werd. In langere termijnstudies (24 weken), waarin ook de dosis orale medicatie opgetitreerd kon worden, verdween het verschil. Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde studies die inhalatie-insuline vergelijken met snelwerkende insuline-analogen. Het is echter twijfelachtig of dit tot andere resultaten zou leiden. Immers, naast een grotere flexibiliteit van injectietijdstip was er tussen humane insulines en snelwerkende insuline-analogen geen klinisch relevant verschil voor glykemiecontrole en ongewenste effecten (2), (3).

Ongewenste effecten

Gebruik van inhalatie-insuline kan gepaard gaan met een milde droge hoest en een milde afname van de longfunctie, die na enige tijd echter niet meer verder afneemt. Het effect op langere termijn is onbekend. Slechts twee langer durende studies (twee jaar) zijn in de meta-analyse opgenomen. Daarnaast is nauwkeurige farmacovigilantie nodig om het effect van inhalatie-insuline op de longfunctie te kunnen evalueren. Inhalatie-insuline gaf hogere insuline-antilichaamtiters dan subcutane insuline, voornamelijk bij type 1-diabetespatiënten. Het klinische belang hiervan voor het optreden van hypoglykemie, glykemiecontrole, allergie en pulmonale nevenwerkingen is echter niet duidelijk.

Voor de praktijk

Diabetespatiënten zouden bang zijn voor insuline-injecties. Goede voorlichting kan echter veel angst wegnemen en bij de meeste patiënten is niet het spuiten een probleem, maar eerder de onvoorspelbaarheid en schommelingen van hun glykemie. Ook met inhalatie-insuline blijft zelfmonitoring noodzakelijk. Slechts vier studies bij type 1- en type 2-diabetici rapporteerden een grotere patiëntentevredenheid (gemakkelijkere toediening, meer flexibiliteit in tijdstip van toediening) met inhalatie-insuline ten opzichte van subcutane insuline. Inhalatie-insuline zal daarom echter niet noodzakelijkerwijs leiden tot een betere therapietrouw. Een tekort aan onderbouwing van de ‘mogelijk betere patiëntentevredenheid’ met inhalatie-insuline wordt bevestigd in een recente Cochrane review (4). Daarnaast is het ‘Exubera® device’ tamelijk groot en minder discreet te gebruiken dan de klassieke insulinepen. Met de huidige inhalatietoestellen is er bovendien nood aan fijnere doseringsmogelijkheden voor insulinetoediening, zeker bij insulinegevoelige patiënten. Inhaleerbare insuline wordt afgeraden bij pneumonie, COPD, interstitieel longlijden, astma en bij rokers. Bij luchtweginfecties kan door verandering van de biologische beschikbaarheid de glykemiecontrole minder goed zijn. Dit is echter niet in klinische studies vastgesteld. Een kosteneffectiviteitsanalyse is zeker nodig omwille van de hoge kostprijs. Inhaleerbare insuline zou voorbehouden moeten worden voor patiënten zonder pulmonale aandoeningen met een bewezen fobie voor naalden, die daarom het opstarten van insulinetherapie zouden uitstellen. Eventueel ook bij patiënten met lipohypertrofie, omdat dit het absorptie- en actieprofiel van subcutaan ingespoten insuline kan beïnvloeden.

Besluit

Deze meta-analyse besluit dat inhalatie-insuline een niet-invasief alternatief is voor preprandiale subcutane insuline-toediening. De glykemiecontrole is iets minder goed, maar de behandeling zou beter aanvaard worden dan subcutane injecties met insuline. Er zijn onvoldoende gegevens over pulmonale veiligheid op lange termijn, effect op de glykemie bij acute bovenste luchtweginfecties en kosteneffectiviteit. Aangezien subcutane insuline een veilig en doeltreffend alternatief is, blijft dit de eerste keuze.

1. van Driel M, Chevalier P. Evaluatie van nieuwe geneesmiddelen: 'superieur', 'equivalent' of 'niet-inferieur'? Minerva 2005;4(10):154.
2. Van de Casteele M. Snelwerkende insulineanalogen bij diabetes. Minerva 2007;6(2):24-5.
3. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, et al. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 2.
4. Royle P, Waugh N, McAuley L, et al. Inhaled insulin in diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 2.