Samenvatting

Achtergrond

Wanneer de glykemie niet meer onder controle is met de combinatie van metformine en een hypoglykemiërend sulfamide is toevoegen van een dagelijkse injectie met een langwerkend insuline de volgende stap (1) (2). Sinds de introductie van de glitazonen is het echter ook mogelijk om de orale therapie voort te zetten.

Bestudeerde populatie

In 42 centra in de Verenigde Staten rekruteerde men personen >18 jaar met type 2-diabetes, die onvoldoende onder controle was (HbA1c 7,5 tot 11%) met een combinatietherapie van metformine (≥1 gram) en een hypoglykemiërend sulfamide (≥50% van de maximale dosis). Exclusiecriteria waren: recente voorgeschiedenis van coronair lijden en hartfalen, verminderde nier- en leverfunctie, ongevoeligheid voor hypoglykemie en alcoholabusus. Uiteindelijk werden 217 patiënten met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 55 jaar (SD 11) en een gemiddelde BMI van 34 kg/m2 (SD 7) in de studie opgenomen. Ze hadden gemiddeld ongeveer 8 jaar (SD 5) diabetes en de gemiddelde HbA1c was 8,7 tot 8,8% (SD 1,0).

Onderzoeksopzet

Dit is een multicenter open-label gerandomiseerd onderzoek. Na een titratiefase van vier weken, waarin de dosis metformine werd opgedreven tot 2 gram per dag, randomiseerde men de patiënten in een groep die dagelijks voor het slapengaan 10 IE insuline glargine subcutaan injecteerde (n=104) en een groep die dagelijks 4 mg rosiglitazon oraal innam (n=112). De startdosis insuline glargine werd volgens een vast schema opgetitreerd en de dosis rosiglitazon werd verhoogd tot maximaal 8 mg/dag, tot een nuchtere glykemie ≤100 mg/dl werd bereikt. De doses van metformine en het hypoglykemiërende sulfamide bleven onveranderd. De behandelingsfase duurde 24 weken.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was het verschil in HbA1c tussen beide groepen. Secundaire eindpunten waren: aantal patiënten met een HbA1c ≤7%, aantal hypoglykemieperiodes (glykemie <70 mg/dl), nuchtere glykemie, lipidenconcentratie, lichaamsgewicht en oedeem. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

Tussen insuline glargine en rosiglitazon was er geen significant verschil in daling van het HbA1c (op het einde van de studie respectievelijk 7,1 en 7,2%), maar in de subgroep van patiënten met een HbA1c ≥9,5% was de daling groter met insuline glargine dan met rosiglitazon (p<0,05). Het totale cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden waren gedaald in de groep die behandeld werd met insuline glargine, terwijl deze parameters toenamen (met 4,4%) in de rosiglitazongroep (significante verschillen tussen beide groepen; p<0,05). Er traden vaker hypoglykemieën op met insuline glargine dan met rosiglitazon: 7,7 (95% BI 5,5 tot 10,8) versus 3,4 (95% BI 2,3 tot 5,0) episodes per patiënt per jaar (p=0,007). Andere medicatiegerelateerde ongewenste effecten traden frequenter op met rosiglitazon dan met insuline glargine (26,6 versus 6,7%; p<0,0001). De belangrijkste waren perifeer oedeem (12,5 versus 0%; p=0,001) en gewichtstoename (+3,0 versus +1,7 kg; p=0,02).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat toevoegen van insuline glargine aan een combinatietherapie van metformine en een hypoglykemiërend sulfamide dezelfde daling in HbA1c geeft als toevoegen van rosiglitazon. Insuline glargine was doeltreffender dan rosiglitazon wanneer het HbA1c bij aanvang van de behandeling ³9,5% was. Insuline glargine veroorzaakte vergeleken met rosiglitazon meer episodes van hypoglykemie, maar ook minder gewichtstoename, geen oedeem en betere lipideneffecten.

Financiering

Aventis Pharmaceuticals

Belangenvermenging

De studie werd opgezet en uitgevoerd door Aventis en drie van de vijf auteurs zijn werknemers bij deze firma.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De populatie van deze, volledig door de producent van insuline glargine uitgevoerde studie, bestond uit relatief jonge zwaarlijvige patiënten. Dit is weinig representatief voor de groep type 2-diabetici die de Belgische huisarts behandelt. Uit de inclusiecriteria kunnen we bovendien afleiden dat het merendeel van de patiënten waarschijnlijk niet de optimale dosis metformine en hypoglykemiërend sulfamide innam. Resultaten van de titratiefase met metformine vóór randomisatie zijn helaas niet vermeld. De exclusiecriteria waren zeer ruim: elke patiënt met een cardiale voorgeschiedenis werd uitgesloten. De open studie-opzet en het feit dat de patiënten dagelijks hun nuchtere glykemie moesten meten, zullen ongetwijfeld de resultaten beïnvloed hebben. Deze studie kijkt enkel naar surrogaatparameters en niet naar harde eindpunten. Om de lipidenwaarden te kunnen beoordelen zou de verhouding van het totale cholesterol en HDL-cholesterol (een betere maat voor cardiovasculair risico) informatiever zijn geweest, temeer omdat het HDL-cholesterol verbeterde in de rosiglitazongroep en niet in de groep die met insuline glargine werd behandeld. Als de auteurs spreken van een beter lipidenprofiel is dat dus niet juist. Bovendien is de duur van de follow-up kort (24 weken).

Wat leren we uit deze studie?

Men zou uit deze studie kunnen besluiten dat zowel toevoegen van insuline glargine als van rosiglitazon de glykemieregeling kan verbeteren. De auteurs suggereren dat men bij hogere HbA1c-waarden meer succes zal hebben met insuline, maar dit is gebaseerd op een subgroepanalyse van (een niet gerapporteerd aantal) patiënten met een HbA1c  ≥9,5%. De resultaten van een dergelijke analyse zijn zuiver hypothesevormend (3). Met rosiglitazon zijn er iets minder hypoglykemieën, maar de incidentie van ernstige hypoglykemische episodes, waarvoor hulp van derden nodig is, is niet verschillend tussen beide groepen.

In de PROactive-studie met pioglitazon bij type 2-diabetici met een cardiovasculaire voorgeschiedenis, werd een belangrijke toename van klinisch hartfalen gezien (4,5). De vraag is dus niet zozeer of glitazonen de glykemieregeling van patiënten met secundair falen op andere orale antidiabetica kunnen verbeteren, maar eerder of zij een veilig alternatief zijn voor insuline. De huidige studie draagt slechts in beperkte mate bij tot dit debat.

Het is moeilijk om conclusies te trekken uit de kostenanalyse, omdat geen rekening werd gehouden met belangrijke elementen zoals de kosten van educatie (wellicht duurder bij gebruik van insuline) en de kosten van ongewenste effecten (wellicht duurder bij hartfalen door glitazonen) (6).

Voor de praktijk

Praktisch bekeken heeft het toevoegen van één injectie met een langwerkend insuline veel voordelen (7). Het schema is eenvoudig en gemakkelijk voor de patiënt, het kan veilig ambulant opgestart worden en is bruikbaar in de eerste lijn. Slechts één injectie per dag (die ’s avonds gegeven kan worden) en beperkte glykemie-zelfcontrole zijn nodig en het risico van ernstige hypoglykemie is gering. Een belangrijk voordeel is ook dat men er nadien gemakkelijk op kan voortbouwen. Wanneer het HbA1c onvoldoende onder controle komt met één dagelijkse injectie (bij 40 à 50% van de patiënten), of wanneer na een tijd het HbA1c opnieuw begint op te lopen (bij iedereen), kan men bijvoorbeeld snelwerkend insuline vóór de belangrijkste maaltijd toevoegen. Daarentegen is voortbouwen op triple orale therapie niet wenselijk, enerzijds omwille van de kostprijs, anderzijds wegens de hogere incidentie van vochtretentie en hartfalen bij combinatie van een glitazon met insuline. Deze combinatie wordt daarom in Europa niet toegestaan. Bij onvoldoende effect van triple therapie moet men het glitazon dus stoppen. Hierdoor zal de glykemieregeling extra verslechteren. Men zal dan moeten overgaan op een meer ingewikkelde insulinebehandeling, wat de toepasbaarheid in de eerste lijn bemoeilijkt.

De aanbeveling diabetes (7) en de NHG-Standaard (8) bevelen aan om bij therapiefalen met orale antidiabetica een langwerkend insuline toe te voegen vóór het slapengaan. In beide richtlijnen wordt als eerste keuze het middellangwerkende NPH-insuline aangeraden en wordt het ultralangwerkende insulineanaloog glargine als alternatief voorgesteld. Eén studie vergeleek NPH-insuline met glargine bij type 2-diabetici met onvoldoende glykemiecontrole onder orale antidiabetica (9). Het HbA1c verbeterde in beide groepen, maar behandeling met insuline glargine ging gepaard met minder episodes van hypoglykemie (5 tot 20% minder (10)).. Een bijkomend argument voor NPH-insuline boven glargine is het grote prijsverschil (respectievelijk € 35 versus  € 67 voor 5 x 3 cc). Insuline glargine zou wel een goede tweede keuze kunnen zijn wanneer een behandeling met NPH-insuline faalt (HbA1c >7,5%) of gepaard gaat met episodes van ernstige hypoglykemie (nood aan hulp door derden), maar het nut hiervan is niet duidelijk aangetoond (10). Dit is overeenkomstig de terugbetalingscriteria in België.

Besluit

Deze studie bij relatief jonge, zwaarlijvige type 2-diabetici toont aan dat er geen verschil is in glykemiecontrole tussen insuline glargine en rosiglitazon, toegevoegd aan een falende behandeling met metformine en een hypoglykemiërend sulfamide. De glitazonen kunnen hartfalen uitlokken en gegevens over veiligheid van rosiglitazon en insuline glargine op lange termijn ontbreken. Op basis van deze studie kan daarom geen wetenschappelijk onderbouwde keuze worden gemaakt. Omwille van de praktische voordelen voor de patiënt kunnen we kiezen voor insuline. NPH-insuline geniet de voorkeur omwille van de lange ervaring en de lagere prijs.

1. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281:2005-12.
2. Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1535-40.
3. Chevalier P, van Driel M. De valkuilen van subgroepanalyse.[Editoriaal]. Minerva 2006;5(10):154.
4. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
5. van Driel M, Christiaens T. Pioglitazon bij diabetes: ongefundeerd optimisme. Minerva 2006;5(5):74-6.
6. Sunaert P, Nobels F, Feyen L, et al. Insuline starten bij diabetes type 2-patiënten in de eerste lijn. Een leidraad voor opstart met één injectie. Huisarts Nu 2006;35:439-43.
7. Wens J, Sunaert P, Nobels F, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Diabetes mellitus type 2. Huisarts Nu 2004,33(2):58-68.
8. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (tweede herziening). Huisarts Wet 2006;49:137-52.
9. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J; Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin. Diabetes Care 2003;26:3080-6.
10. Insuline glargine (Lanthus) for type 1 diabetes mellitus. NPS Radar.

Insuline-glargine: Lantus®

NPH-insuline: Insulatard®, Humuline NPH®

Rosiglitazon: Avandia®