Samenvatting

Achtergrond

Insulineanalogen hebben, vergeleken met het humane fysiologische insuline, een iets andere moleculaire structuur. Sommige studies tonen aan dat gebruik van (ultra)snelwerkende insulineanalogen leidt tot betere glykemiecontrole en minder hypoglykemie.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Cochrane Library, MEDLINE en EMBASE, literatuurlijsten van publicaties, abstracts voor congressen en artikels uit Diabetologia, Diabetic Medicine, Diabetes Care en Diabetes. Tevens werden firma’s (Aventis, Eli Lilly, Novo Nordisk), EMEA en FDA gecontacteerd.

Gerandomiseerde, gecontroleerde studies die bij type 1- en type 2-diabetici het effect van een snelwerkend insulineanaloog vergelijken met dit van humaan insuline gedurende minstens vier weken. Alle mogelijke schema’s van subcutane insulinetoediening waren toegelaten. Van de 1 529 gescreende studies werden er 49 geïncludeerd.

De 49 RCT’s includeerden samen >8 000 diabetici, van wie ongeveer 6 000 met type 1-diabetes, 2 000 met type 2 en een honderdtal met zwangerschapsdiabetes. Er waren vijf studies met kinderen of adolescenten. De gemiddelde leeftijd was ongeveer 36 jaar voor de type 1-diabetici versus 58 jaar voor de type 2-diabetici. Tussen beide groepen was er tevens een verschil in duur van diabetes (16 versus 12 jaar) en BMI (24 versus 29 ).

Uitkomstmeting

Resultaten

De gemiddelde studieduur was 3,6 (1 tot 12) maanden. Het gewogen gemiddelde verschil in HbA1c tussen analoge en humane insuline was -0,1% (95% BI van -0,2 tot -0,1) voor type 1-diabetici (22 studies) en 0,0 % (95 % BI van -0,1 tot 0,0) voor type 2-diabetici (vijf studies). Bij de type 1-diabetici met insulinepomp werd een verschil van -0,2% (95% BI van -0,3 tot -0,1) in het voordeel van insulineanalogen vastgesteld. In studies bij kinderen en zwangeren was er geen verschil in HbA1c. Er was geen significant verschil voor de globale incidentie van hypoglykemie, noch voor ernstige en nachtelijke hypoglykemie, noch voor andere ongewenste effecten. Er waren onvoldoende gegevens over ongewenste effecten op lange termijn (nefropathie, retinopathie, neuropathie), mortaliteit en kosten. Vier studies vonden een significant betere DTSQ-score met insulineanalogen, drie andere studies vonden geen verschil.

De auteurs besluiten dat er slechts een klein klinisch voordeel is bij gebruik van ultrasnelwerkende insulineanalogen vergeleken met snelwerkend humaan insuline bij de meerderheid van diabetici die met insuline worden behandeld. Zolang er geen gegevens zijn over werkzaamheid en veiligheid op lange termijn, moeten we voorzichtig blijven omgaan met insulineanalogen.

Niet vermeld.

Belangenvermenging

De onderzoeksgroep participeerde met Aventis, Eli Lilly en Novo Nordisk in verschillende studies over kort- en langwerkende insulineanalogen. Pieber is tevens ‘consultant’ voor deze firma’s.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Zelfs na twee selectierondes beoordeelden de auteurs de methodologische kwaliteit van 43 studies (op 49) als ‘slecht’ en de resterende zes studies als intrinsiek behoorlijk. Het methodologische probleem bij vele van de geselecteerde klinische studies lag vooral in de blindering van de uitkomst.

Is een significant HbA1c-verschil van 0,1% relevant?

Bij sommige insulinestudies wordt nogal eens vergeten dat er bij het meten van HbA1c een analytische variatie bestaat (1). In België wordt in een kwaliteitscontrole van Volksgezondheid een variatie tot 0,4% als acceptabel beschouwd en dit is zelfs het streefdoel voor laboratoria (2). Daarom gaan statistici die powerberekeningen maken voor insulinestudies, uit van een verschil van ten minste 0,4%. Alleen verschillen >0,4% zijn klinisch relevant (3). In dit licht is het HbA1c-verschil van 0,1% in deze Cochrane review niet klinisch relevant. Wellicht kan de internationale standaardisering van het HbA1c in de toekomst dit interval van irrelevante verschillen versmallen. Maar of in de toekomst een verschil van 0,1% tussen twee patiëntengroepen echt als klinisch relevant beschouwd zal worden, staat vandaag nog niet vast. Het is wel bekend dat er geen ‘grenswaarde’ bestaat voor HbA1c waaronder de diabetespatiënt vrij zal blijven van diabetesgerelateerde complicaties op lange termijn. “The lower the better” blijft vandaag nog steeds de praktische boodschap voor de HbA1c-waarde.

In alle discussies over HbA1c-verschillen tussen twee groepen diabetici zou eigenlijk steeds de hoeveelheid insuline aangegeven moeten worden. Dat is in deze Cochrane review helaas niet gebeurd. Verschillen in HbA1c tussen twee groepen zijn daarom moeilijk te interpreteren. Het is iets te gemakkelijk om te besluiten dat insuline A beter is dan insuline B op basis van een lagere gemiddelde HbA1c-waarde met insuline A, wanneer meer van insuline A werd toegediend dan van B. Zo hadden we graag voor beide studie-armen de dagelijkse dosis insuline gekend in de subgroep van patiënten met continue subcutane insulinepomp, voor wie het gebruik van insulineanalogen gepromoot wordt1. Enkel met kennis van de dagelijkse doses kan men correct de verschillen in HbA1c-waarden van beide groepen interpreteren.

Andere onafhankelijke meta-analysen?

In 2006 publiceerde het Duitse ‘Kenniscentrum’, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, een meta-analyse over insulineanalogen versus snelwerkende humane insuline, enkel bij type 2-diabetici (4). De auteurs besluiten dat er geen verschil is in glykemiecontrole, noch in optreden van hypoglykemieën, hoe men deze ook definieert. Zij vestigen ook de aandacht op het feit dat de soepelheid van toedienen van insulineanalogen rond het moment van de maaltijd niet leidt tot betere glykemieregeling of minder hypoglykemieën (4). De flexibiliteit van toedienen rond het uur van de maaltijd is een gebruikscomfort van de insulineanalogen bij elk type diabetes mellitus (1). Voor snelwerkende humane insuline dient immers een vast tijdsinterval van 20 à 30 minuten voor de maaltijd gerespecteerd te worden. Voor ultrasnelwerkende insulineanalogen ligt dit tijdsinterval niet vast; ze mogen zelfs tijdens de maaltijd toegediend worden. Dat kan voor jonge diabetici met onregelmatige etenstijden, bijvoorbeeld wegens professionele bezigheden, een belangrijk voordeel zijn. Ook de Cochrane review kan geen hardere argumenten aandragen dan het gebruikscomfort van ultrasnelwerkende insulineanalogen. De klinische studies in deze meta-analyse lopen over periodes tot maximaal ‘meerdere maanden’. Door gebrek aan klinische data over langdurig gebruik, is farmacovigilantie belangrijk.

Besluit

Deze Cochrane review en een andere overzichtsstudie (4) besluiten dat er geen klinisch relevant verschil is in glykemiecontrole of ongewenste effecten tussen snelwerkende insulineanalogen en humane insulines. Het enige voordeel van de ultrasnelwerkende insulineanalogen is het gebruiksgemak voor de patiënt (toediening rond het moment van de maaltijd). Gegevens over werkzaamheid en veiligheid op lange termijn ontbreken momenteel.

1. Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83.
2. Debacker N, Nobels F, Scheen A, et al. Initiatief voor Kwaliteitsbevordering en Epidemiologie bij Diabetes: rapport resultaten 2003-2004. Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. www.iph.fgov.be/epidemio/epinl/prog33.htm
3. Niskanen L, Jensen LE, Rastam J, et al. Randomized, multinational, open-label, 2-period, crossover comparison of biphasic insulin aspart 30 and biphasic insulin lispro 25 and pen devices in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2004;26:531-40.
4. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Rapid-acting insulin analogues for the treatment of diabetes mellitus type 2: final report. Report n° A05-04, April 2006.

Soort

Preparaten

Opgenomen in deze meta-analyse?

Ultrasnelwerkend

Apidra

Humalog

Novorapid

ja

ja

ja

Mengsel van ultrasnelwerkende

zonder en met protaminekristallen

Humalog Mix 25

Humalog Mix 50 Novomix 30

neen

neen

Langwerkend

Lantus

Levemir

neen

neen