Samenvatting

Achtergrond

In de CADET-HP-studie (Canadian Dyspepsia Empirical Treatment Helicobacter pylori) werd aangetoond dat bij H. pylori-positieve dyspepsiepatiënten het eradiceren van de infectie leidt tot verbetering van de symptomen en kosteneffectief is (1,2). Deze publicatie onderzoekt de aanpak bij patiënten met ‘uninvestigated’ (niet met gastroscopie onderzochte) H. pylori-negatieve dyspepsie.

Bestudeerde populatie

Patiënten uit 35 Canadese huisartspraktijken kwamen in aanmerking voor deelname aan de studie als zij hun huisarts bezochten met een nieuwe episode van maag-klachten, gedefinieerd als pijn of ‘onwelbevinden’ in epigastrische streek al dan niet gepaard gaande met zuurbranden, oprispen, misselijkheid, een vol gevoel, spijsverteringsproblemen en/of overmatige gasvorming. Een negatief resultaat bij serologisch onderzoek op antistoffen tegen H. pylori en een negatief resultaat van een C-ureum ademtest waren noodzakelijk. Exclusiecriteria waren: alarmsymptomen, voorafgaande diagnose van refluxziekte of uitsluitend zuurbranden en/of regurgitatie, onderzoek met gastroscopie of barium-maagfoto binnen een halfjaar voorafgaand of meermaals in de afgelopen tien jaar, of klachten die pasten bij prikkelbare-darmsyndroom. De deelnemers waren gemiddeld 40 tot 43 jaar oud, 40-53% was man, >95% was blank en ongeveer een derde rookte. De klachten duurden gemiddeld al acht à tien jaar. Het belangrijkste symptoom was bij 40% epigastrische pijn, bij 25% zuurbranden en bij 13% een ‘opgeblazen gevoel’.

Onderzoeksopzet

Patiënten werden gerandomiseerd over vier groepen. Gedurende vier weken werden zij behandeld met omeprazol 20 mg per dag (n=134) of ranitidine 150 mg tweemaal daags (n=139) of cisapride 20 mg tweemaal daags (n=84) of placebo (n=111). Daarna volgde een ‘on demand’ fase van vijf maanden met dezelfde medicatie. De klachten werden gerapporteerd na 4, 12 en 24 weken.

Uitkomstmeting

De belangrijkste uitkomstmaat was het (vrijwel) verdwijnen van dyspeptische klachten na vier weken behandeling, gemeten met de Global Overall Symptoms-vragenlijst (GOS). Secundaire eindpunten waren kwaliteit van leven en aan maagklachten gerelateerde kosten. De kosteneffectiviteit van de behandelingen vergeleken met placebo werd berekend op basis van ‘maatschappelijke kosten’ (inclusief werkverzuim en verlies van levensvreugde) en ‘kosten ten laste van de gezondheidszorg’ (door verzekeraars te betalen) gedurende zes maanden.

Resultaten

Na vier weken was de behandeling succesvol bij 51% van de patiënten behandeld met omeprazol versus 36% met ranitidine, 31% met cisapride en 23% met placebo. Vergeleken met placebo (4%) resulteerde behandeling met omeprazol (24%) en ranitidine (11%) vaker in volledig verdwijnen van de klachten. In de groep patiënten bij wie het zuurbranden niet op de voorgrond stond (75% van de populatie, te interpreteren als de ‘niet-refluxpatiënten’) waren de verschillen kleiner (43% met omeprazol en 37% met ranitidine; p-waarde voor verschil 0,064). De maatschappelijke kosten waren het laagst voor placebobehandeling, op gelijk niveau voor omeprazol en cisapride en ertussenin voor ranitidine. De kosten voor de gezondheidszorg lagen voor cisapride het hoogst en voor de andere drie groepen gelijk. De kosten voor medicatie vormden een belangrijk aandeel van de totale kosten. Omeprazol was niet overtuigend kosteneffectiever dan ranitidine.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat bij patiënten met maagklachten en een negatieve H. pylori-test omeprazol de meest effectieve behandeling is.

Financiering

AstraZeneca, Inc, Canada

Belangenvermenging

Enkele auteurs zijn medewerkers van AstraZeneca en van commerciële research-consultancybureaus.

Bespreking

Deze studie is methodologisch correct uitgevoerd, maar de belangrijkste beperking voor toepasbaarheid in de huisartspraktijk is dat men uitgaat van een H. pylori-test. Uit publicaties van de CADET-trial (onder andere die over het H. pylori-positieve deel van de (1) weten we dat de H. pylori-test positief was bij ongeveer 30% van de geïncludeerde populatie met maagklachten. Dit percentage is vergelijkbaar met de prevalenties in eerstelijnspopulaties met maagklachten die elders, ook in onze windstreken, zijn onderzocht (3). Maar het percentage seropositiviteit voor H. pylori neemt in de westerse wereld af. Dat is de reden dat, onder meer in Nederland, het beleid bij maagklachten in eerste instantie niet gestuurd wordt door een voorafgaande H. pylori-test, maar door de respons op een (empirische) symptomatische behandeling (4,5). Dus enerzijds zijn de resultaten van dit onderzoek over het H. pylori-negatieve deel van de populatie relevant voor huisartsen, omdat de patiënten kunnen worden herkend in de huisartsenpopulatie. Anderzijds wordt de toepasbaarheid van de resultaten bepaald door een voorafgaande H. pylori-test, die lang niet altijd wordt uitgevoerd. De resultaten kunnen worden vertaald naar H. pylori-negatieve personen met relatief langdurige maagklachten. In de onderzochte populatie heeft ruim twee derde langer dan vijf jaar klachten, gemiddeld acht à negen jaar. In de Nederlandse CBOrichtlijn wordt dit de groep met ‘persisterende en/of recidiverende niet op reflux berustende maagklachten’ genoemd. De richtlijn adviseert bij deze groep om te testen voor H. pylori, maar als de klachten meer op reflux lijken te berusten, kan men ook kiezen voor een proefbehandeling met een protonpompremmer zonder voorafgaande test 4. Cisapride is inmiddels alleen op speciale indicatie beschikbaar en kan niet meer worden toegepast in deze populatie.

Omeprazol of ranitidine?

Na vier weken was omeprazol superieur aan ranitidine en cisapride, ook in deze eerstelijnspopulatie met veel ‘zuurgerelateerde’ Helicobacter-negatieve klachten. Dit is niet echt verrassend. Ook in dit onderzoek blijkt dat de superioriteit van omeprazol minder overtuigend is als de klachten minder door organische afwijkingen worden bepaald, of minder ‘refluxachtig’ van karakter zijn. Dat valt op te maken uit de subgroepanalyses die de auteurs, ondanks het feit dat de studie hiervoor niet gepowered was, uitvoeren. In deze studie reageerde in de subgroep van patiënten, bij wie zuurbranden en regurgitatie op de voorgrond stonden (ongeveer een derde van de populatie), 68% op behandeling met omeprazol versus 37% op ranitidine. Als men deze patiënten met refluxklachten weglaat uit de analyse, zijn de verschillen tussen omeprazol en ranitidine niet meer significant: de behandeling heeft dan nog maar effect bij ongeveer 40% van de patiënten in beide groepen. De niet-organische, of ‘functionele’ maagklachten waar het dan over gaat, zijn minder goed te beïnvloeden met zuurremming. Een belangrijke vaststelling is dat er na zes maanden geen verschil meer is tussen omeprazol en ranitidine: ongeveer 40% reageert op de therapie. Er is een hoge placeborespons (ongeveer 25% na vier weken en 35% na zes maanden), maar het percentage patiënten dat volledig klachtenvrij wordt, is in de placebogroep wel veel kleiner dan in de omeprazolgroep (4% versus 24%). We mogen dus niet te hooggespannen verwachtingen hebben van een behandeling met zuurremmers in deze groep H. pylorinegatieve dyspepsiepatiënten: slechts een kwart van de patiënten geraakt geheel van zijn klachten af en meer dan de helft heeft na zes maanden nog altijd dezelfde klachten.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie toont aan dat bij patiënten met symptomen van dyspepsie (zonder voorafgaand gastroscopisch onderzoek) en een negatieve H. pylori-test, behandeling met omeprazol 20 mg per dag of ranitidine 150 mg tweemaal daags de symptomen kan verlichten. Na vier weken behandeling is omeprazol superieur aan ranitidine, maar na zes maanden is er geen verschil meer tussen beide behandelingen. Bij ruim de helft van de patiënten zijn na zes maanden de klachten, ondanks behandeling, niet afgenomen. Omeprazol lijkt effectiever te zijn bij patiënten met refluxachtige klachten.

In de praktijk wordt een empirische behandeling met een protonpompremmer aanbevolen voor patiënten met persisterende refluxachtige dyspeptische klachten, ongeacht hun H. pylori-status (6). Een H. pylori-test is pas aangewezen als de klachten ondanks behandeling persisteren (5). Behandeling met omeprazol bij patiënten is in deze studie op langere termijn niet kosteneffectiever dan behandeling met ranitidine. Op basis hiervan kan men na effectieve behandeling met omeprazol weer tijdig ‘terugschakelen’ op ranitidine.

1. Chiba N, Veldhuyzen van Zanten SJ, Sinclair P, et al. Treating Helicobacter pylori infection in primary care patients with uninvestigated dyspepsia: The Canadian Adult Dyspepsia Empiric Treatment – H. pylori (CADETHp) randomised controlled trial. BMJ 2002;324:1012-6.
2. Chiba N, Veldhuyzen van Zanten SJ, Escobedo S, et al. Economic evaluation of Helicobacter pylori eradication in the CADET-Hp randomized controlled trial of H. pylori-positive primary care patients with uninvestigated dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:349-58.
3. Weijnen CF, Numans ME, de Wit NJ, et al. Testing for Helicobacter pylori in dyspeptic patients suspected of peptic ulcer disease in primary care: cross sectional study. BMJ 2001;323:71-5.
4. De Wit NJ, van Barneveld TA, Festen HP, et al., namens de NHG-CBO werkgroep maagklachten. Richtlijn maagklachten. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1386-92.
5. CBO en NHG. Multidisciplinaire Richtlijn Maagklachten.
6. RIZIV. Het doelmatig gebruik van zuurremmers bij gastro- oesofagale reflux en dyspepsie. Consensus vergadering 15 mei 2003.