Samenvatting

Achtergrond

Protonpompinhibitoren kunnen het risico reduceren op een bloedend maagulcus veroorzaakt door acetylsalicylzuur. Daarom wordt aangeraden om acetylsalicylzuur te combineren met een protonpompinhibitor bij patiënten met een maagbloeding in de voorgeschiedenis. Clopidogrel is een alternatief voor acetylsalicylzuur ter preventie van vasculaire aandoeningen en zou minder frequent gastro-intestinale bloedingen veroorzaken. Of clopidogrel even veilig is als de combinatie acetylsalicylzuur met een protonpompinhibitor, werd nog niet onderzocht.

Bestudeerde populatie

In een ziekenhuis in Hong Kong selecteerde men patiënten, die waren opgenomen voor een gastro-intestinale bloeding en dagelijks een lage dosis acetylsalicylzuur (≤325 mg/dag) innamen. Zij werden in de studie geïncludeerd indien na acht weken het maagulcus endoscopisch genezen was, de tests voor Helicobacter pylori negatief waren en een behandeling met anti-aggregantia werd voortgezet. Exclusiecriteria waren: gelijktijdig gebruik van NSAID’s, anticoagulantia, andere anti-aggregantia, corticosteroïden, maagoperatie in de voorgeschiedenis, allergie voor acetylsalicylzuur of clopidogrel, erosieve oesofagitis, nierdialyse, terminale aandoening en kanker. Uiteindelijk werden 320 patiënten met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 72 jaar (SD 10), onder wie ongeveer 65% mannen, in de studie opgenomen.

Onderzoeksopzet

In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek werden de patiënten gedurende twaalf maanden verdeeld in een groep die dagelijks 75 mg clopidogrel (n=161) met tweemaal placebo kreeg en een groep die dagelijks 80 mg acetylsalicylzuur met tweemaal 20 mg esomeprazol (n=159) kreeg. De patiënten werden op consultatie verwacht na één, drie, zes, negen en twaalf maanden voor bevraging naar medicatiegebruik en ongewenste effecten, klinisch onderzoek en bloedonderzoek.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was een recidief maagbloeding op basis van een endoscopisch bevestigd peptisch ulcus. Secundaire eindpunten waren: lage gastro-intestinale en extra gastro-intestinale bloedingen zoals intracraniële bloedingen en hematurie. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

In beide groepen werd door 94% van de patiënten minstens 80% van de studiemedicatie ingenomen en de studie-uitval was in beide groepen ongeveer 10%. In totaal werden 34 gastro-intestinale bloedingen vastgesteld, waarvan veertien het gevolg van een maag- of duodenumulcus (dertien in de clopidogrelgroep en één in de acetylsalicylzuur+omeprazolgroep). Tien ulcera recidiveerden op dezelfde locatie als het vorige ulcus. De incidentie (syn: risico) is de proportie van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. ">cumulatieve incidentie voor recidiverende maagbloeding na twaalf maanden was 8,6% in de clopidogrelgroep versus 0,7% in de acetylsalicylzuur+esomeprazolgroep; een verschil van 7,9% (95% BI 3,4 tot 12,4; p=0,001) in het voordeel van de acetylsalicylzuur+esomeprazolgroep. Er was geen significant verschil voor lage gastro-intestinale bloedingen (cumulatieve incidentie 4,6% in beide groepen). In de acetylsalicylzuur+esomaprazolgroep traden er geen extra gastro-intestinale bloedingen op vergeleken met drie in de clopidogrelgroep (twee intracraniële bloedingen en één hematurie). Het aantal recidiverende ischemische aandoeningen was vergelijkbaar in beide groepen (negen in de clopidogrelgroep versus elf in de acetylsalicylzuur+esomeprazolgroep). Acht patiënten uit de clopidogrelgroep en vier uit de acetylsalicylzuur+esomeprazolgroep overleden.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij patiënten met een voorgeschiedenis van een door aspirinegebruik uitgelokt bloedend maagulcus de combinatie van aspirine met esomeprazol veiliger is dan clopidogrel ter preventie van een recidief maagbloeding. Deze bevinding kan de aanbeveling om bij patiënten met een voorgeschiedenis van een door aspirine uitgelokte maagbloeding, aspirine te vervangen door clopidogrel (1) niet ondersteunen.

Financiering

Afdeling gastro-enterologie en hepatologie van de Chinese Universiteit van Hong Kong

Belangenvermenging

De eerste auteur ontving vergoedingen van Pfizer en TAP Pharmaceutical Products.

Bespreking

Context

Methodologisch is dit een zeer sterke studie. Er waren duidelijke in- en exclusiecriteria en uitkomstmaten vooropgesteld. De geïncludeerde patiënten hebben een hoog risico met een ernstige intolerantie voor (lage dosissen) acetylsalicylzuur, zich uitend als een gastro-intestinale bloeding. De auteurs geven echter niet aan waarom esomeprazol en niet omeprazol wordt gebruikt. De onderzoeksvraag is relevant in het licht van de huidige guidelines van de ‘American College of Cardiology’ (1). Bovendien is “intolerantie aan acetylsalicylzuur gezien een gestaafde voorgeschiedenis van hemorragie, ulcus” in België ëën van de criteria voor terugbetaling van clopidogrel (Belgisch Staatsblad, 21.1.2004).

De hypothese van de onderzoekers, namelijk dat clopidogrel niet slechter is dan acetylsalicylzuur met esomeprazol, kon niet worden bevestigd. Zij spreken van een onaanvaardbaar hoog percentage recidiverende bloedingen. Men kan zich dan ook afvragen of clopidogrel in de afwezigheid van peptische ulcera wel veilig is.

Andere studies

De bevindingen stemmen overeen met een studie waarbij clopidogrel werd voorgeschreven aan 70 patiënten met een peptisch ulcus in de voorgeschiedenis (2). Na een follow-up periode van een jaar kregen negen patiënten (12%) die clopidogrel namen een gastro-intestinale bloeding en kreeg één patiënt een perforatie. Gastro-intestinale bloedingen traden significant meer op bij patiënten die voorheen reeds een bloeding hadden. Men concludeerde hieruit dat bij patiënten met een gastro-intestinale bloeding in de voorgeschiedenis, clopidogrel geassocieerd is met een hogere incidentie van recidief. In een andere studie van dezelfde auteurs werd geen verschil vastgesteld in de genezing van een actief ulcus tussen behandeling met de combinatie van clopidogrel met omeprazol en acetylsalicylzuur met omeprazol (3). Een studie bij 19 185 patiënten die dagelijks clopidogrel 75 mg of acetylsalicylzuur 325 mg namen (4), toonde significant minder gastro-intestinale bloedingen in de clopidogrelgroep (1,99% vs 2,66%; p<0,002). Nochtans was het verschil in ernstige gastro-intestinale bloedingen tussen beide groepen niet significant (0,49% in de clopidogrelgroep en 0,71% in de acetylsalicylzuurgroep). In deze studie werd echter een hoge dosis acetylsalicylzuur genomen en alle patiënten met een intolerantie voor acetylsalicylzuur of een anamnese van peptisch ulcus waren uitgesloten.

In de praktijk

Voor de praktijk heeft deze studie toch enkele belangrijke consequenties. Clopidogrel kan niet zonder meer worden voorgesteld als alternatief voor acetylsalicylzuur bij patiënten met een voorgeschiedenis van peptisch ulcus of bloeding. Dit wordt ondersteund door de andere geciteerde studies, die het gebruik van clopidogrel onderzochten bij patiënten met een hoog risico van peptisch ulcus. Bij deze patiënten is clopidogrel niet veiliger dan acetylsalicylzuur en is gebruik van clopidogrel (met een hoge kostprijs vergeleken met acetylsalicylzuur 80 mg) niet te verantwoorden. Het criterium voor de aanvraag tot terugbetaling is dan ook niet meer verantwoord.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij patiënten met een voorgeschiedenis van een gastro-intestinale bloeding op basis van aspirinegebruik, de combinatie van acetylsalicylzuur 80 mg/dag met esomeprazol tweemaal 20 mg/dag minder recidief bloedingen tot gevolg heeft dan behandeling met clopidogrel 75 mg/dag. Deze bevindingen stellen de huidige aanbeveling in vraag dat clopidogrel gebruikt dient te worden bij patiënten met gastro-intestinale intolerantie voor acetylsalicylzuur.

1. Braunwald E, Antman E, Beasley J, et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segments elevation myocardial infarction – 2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). Circulation 2002;106:1893-900.
2. Ng F, Wong S, Chang C, et al. High incidence of clopidogrel-associated gastrointestinal bleeding in patients with previous peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:443-9.
3. Ng F, Wong B, Wong S, et al. Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for aspirin-induced symptomatic peptic ulcers/erosions with low to moderate bleeding/re-bleeding risk – a single-blind, randomized controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:359-65.
4. Harker LA, Boissel JP, Pilgrim AJ, Gent M. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin. Results from CAPRIE. Drug Saf 1999;21:325-35.