Deze systematische review en meta-analyse van een selectie van grote RCT’s die verschillen in studiedesign en onderzoekspopulatie toont een statistisch significante winst aan van een vaste combinatie met antihypertensiva, statines (en aspirine) versus een controlegroep voor de primaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een matig tot hoog cardiovasculair risicoprofiel in regio’s met een lage tot matige socio-economische status. Naast onzekerheid over de klinische relevantie zijn de resultaten niet extrapoleerbaar naar de Belgische zorgcontext.

Deze systematische review met meta-analyse van degelijke methodologische kwaliteit toont aan dat de antitrombotische behandeling met acetylsalicylzuur voor primaire preventie geen impact heeft op de mortaliteit maar het risico van majeure bloedingen wel verhoogt bij patiënten met hypertensie. Als secundaire preventie bij patiënten met hypertensie verlaagt een antitrombotische behandeling met acetylsalicylzuur versus clopidogrel waarschijnlijk wel het risico van niet-fatale gebeurtenissen en alle cardiovasculaire gebeurtenissen, maar neemt het risico van majeure bloedingen toe. Er is geen enkel bewijs dat orale anticoagulatie met warfarine voor secundaire preventie de mortaliteit bij patiënten met hypertensie beïnvloedt. Kortom, acetylsalicylzuur heeft geen plaats in primaire preventie bij hypertensieve patiënten. Er is alleen een hoger risico van majeure bloedingen.

Deze verlengde opvolging van de gerandomiseerde RESTART-studie bevestigt de initiële resultaten dat het heropstarten van antiplaatjestherapie buiten de acute fase na het doormaken van een intracerebrale bloeding niet leidt tot een toename van nieuwe symptomatische intracerebrale bloedingen. Door het blijvend tekort aan statistische power is er nood aan grotere gerandomiseerde en gecontroleerde studies om dit te bevestigen.

Deze systematische review met netwerkmeta-analyse van goede methodologische kwaliteit toont dat bij patiënten met een hoog risico van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen (waaronder coronaire hartziekten, acuut coronair syndroom, TIA, CVA en perifere arteriële aandoeningen) de combinatie ticagrelor-aspirine een voordeel biedt ten opzichte van aspirine alleen in de preventie van ischemisch CVA. Dat voordeel gaat echter gepaard met een aanzienlijke toename van het bloedingsrisico, met name intracraniële bloedingen. De risico-batenverhouding is momenteel ongunstig om ticagrelor in combinatie met aspirine systematisch te gebruiken.

Deze correct uitgevoerde pragmatische multicenter open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie met geblindeerde effectbeoordelaars suggereert dat het herstarten van antiplaatjestherapie bij patiënten die een intracerebrale bloeding doormaakten onder behandeling met antiplaatjestherapie of anticoagulatie veilig kan gebeuren na de acute fase. Wegens het hoge risico van selectiebias en een tekort aan power vragen de resultaten van deze studie om bevestiging in nieuwe RCT’s.

Deze methodologisch goed uitgevoerde systematische review met meta-analyses toont aan dat P2Y12-receptorantagonisten in monotherapie versus aspirine in monotherapie bij patiënten met cerebrovasculair, coronair of perifeer arterieel vaatlijden, geassocieerd zijn met een weliswaar zeer nipte statistisch significante vermindering van het risico van myocardinfarct en een vergelijkbaar risico van CVA in secundaire preventie. De klinische relevantie van het voordeel van P2Y12-receptorantagonisten in monotherapie is onzeker, gezien het grote aantal patiënten dat behandeld moet worden om een myocardinfarct te voorkomen en het gebrek aan effect op globale en vasculaire mortaliteit.

Deze dubbelblinde placebogecontroleerde RCT bij patiënten met verhoogd risico van ischemische gebeurtenissen en majeure bloedingen toont aan dat volgend op 3 maanden duale antiplaatjestherapie met ticagrelor en aspirine na PTCA, een verderzetting van de behandeling met ticagrelor in monotherapie in vergelijking met ticagrelor plus aspirine geassocieerd is met een lagere incidentie van klinisch relevante bloedingen en dit zonder verhoogd risico op een samengestelde uitkomstmaat van globale sterfte, myocardinfarct en CVA. Door een tekort aan power voor deze laatste uitkomstmaat is verder onderzoek echter noodzakelijk.

Deze nieuwe RCT toont aan dat bij patiënten die een drug eluting stent kregen, duale antiplaatjestherapie (DAPT) bestaande uit aspirine (80 tot 200 mg/d) in combinatie met een P2Y12-antagonist (clopidogrel of prasugrel) gedurende 1 maand, gevolgd door een antiplaatjestherapie met clopidogrel (75 mg/d), niet inferieur was aan een DAPT (aspirine + clopidogrel) gedurende 12 maanden op vlak van cardiovasculaire gebeurtenissen en bloedingen. Verschillende vormen van methodologische bias maken deze conclusies echter twijfelachtig en laten niet toe om het debat over de optimale duur van DAPT na percutane coronaire revascularisatie met een drug eluting stent kort te sluiten.

Deze systematische review en meta-analyse van heterogene RCT’s toont aan dat een behandeling met duale antiplaatjestherapie tijdens de eerste maand na een ischemisch CVA of TIA het recidiefrisico verlaagt met een NNT van 28 zonder stijging van het risico van majeure bloedingen in vergelijking met aspirine in monotherapie. Ook een behandelingsduur tot 3 maanden ging gepaard met een reductie van het recidiefrisico (NNT 57) maar verhoogde de kans op majeure bloedingen (NNH 143). Een behandelingsduur langer dan 3 maanden leidde niet tot een daling van het recidiefrisico en ging bovendien gepaard met een sterk verhoogd risico van majeure bloeding (NNH 31).

Deze systematische review met meta-analyse van goede methodologische kwaliteit toont aan dat deze drie recente studies geen nieuwe argumenten aandragen om het gebruik van aspirine in de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen te onderbouwen.

De resultaten van de NAVIGATE ESUS-studie zijn in het voordeel van aspirine voor de secundaire preventie van een recent ischemisch CVA van onbepaalde oorsprong. Rivaroxaban, een direct oraal anticoagulans, is in vergelijking met aspirine geassocieerd met een statistisch significante toename van het risico van ernstige bloeding.

Deze RCT met een correcte methodologie stelt geen inferioriteit vast tussen rivaroxaban (10 mg/d) en aspirine (81 mg/d) als vervolgbehandeling (van 9 dagen na een totale knieprothese en van 30 dagen na een totale heupprothese) na een initiële behandeling van 5 (tot 6) dagen met rivaroxaban bij patiënten die een totale heup- of knieprothese ondergingen. Een superioriteit kon evenmin vastgesteld worden.

Uit deze dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenter, multinationale studie kunnen we besluiten dat bij patiënten met een TIA met hoog recidiefrisico (ABCD2-score ≥4) of een beperkt ischemisch CVA (NIHSS ≤3) vroegtijdige duale antiplaatjestherapie met aspirine en clopidogrel versus aspirine alleen in de acute en subacute fase het risico van recidief-CVA verlaagt maar ook gepaard gaat met een verhoogd risico van majeure bloedingen.

Deze RCT toont aan dat bij volwassenen die al 6 tot 12 maanden behandeld werden met anticoagulantia voor gedocumenteerde symptomatische veneuze trombo-embolie of longembool, de anticoagulatietherapie gedurende 1 jaar kan verdergezet worden. Rivaroxaban 10 mg per dag lijkt werkzamer dan aspirine en doet het bloedingsrisico niet significant toenemen.

Deze systematische review en meta-analyse van hoofdzakelijk observationele studies laat niet toe om besluiten te trekken over het risico van bloeding of trombose wanneer antiaggregantia tijdens niet-cardiale heelkunde verder ingenomen worden. Verder onderzoek naar het risico van bloedingen bij bepaalde operaties met een groter bloedingsrisico en naar het risico van trombotische complicaties bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico is noodzakelijk.

Deze gerandomiseerde gecontroleerde studie toont aan dat ticagrelor niet superieur is aan clopidogrel voor de preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met perifeer arterieel vaatlijden.

Deze meta-analyse met individuele patiëntgegevens wijst op het belang van een (zeer) snelle toediening van aspirine na een TIA of een mineur CVA, voor de preventie van eender welk (maar vooral van ernstig) CVA, ischemisch CVA en myocardinfarct.

Deze studie heranalyseert post-hoc de gegevens van de APPRAISE-2-studie die het nut onderzocht van apixaban versus placebo na een acuut coronair syndroom. De resultaten bevestigen dat apixaban, zowel in associatie met alleen aspirine als in associatie met aspirine + clopidogrel, niet effectief is voor de preventie van majeure cardiovasculaire gebeurtenissen. Bij combinatie met één of twee antiaggregantia blijken de nieuwe orale anticoagulantia in dezelfde mate het bloedingsrisico te verhogen als de vitamine K-antagonisten.

De resultaten van deze meta-analyse tonen aan dat de associatie van aspirine met een ander antiaggregans (ticagrelor, clopidogrel of prasugrel) in vergelijking met aspirine alleen, nuttig kan zijn als langdurige behandeling na een myocardinfarct en voor deze indicatie in overweging genomen kan worden bij stabiele patiënten zonder verhoogd bloedingsrisico.

In deze goed opgezette RCT bij een sterk geselecteerde populatie is er een meerwaarde om, na het plaatsen van een coronaire stent, langer dan één jaar een duale plaatjestherapie (thiënopyridine + aspirine) verder te zetten versus alleen aspirine. De incidentie van stenttrombose en van cardio- en cerebrovasculaire gebeurtenissen daalt. Het bloedingsrisico neemt echter significant toe en er is geen effect vastgesteld op globale mortaliteit.

Deze systematische review met meta-analyse van goede methodologische kwaliteit, maar met een klinisch heterogene populatie, toont geen verschil aan op het vlak van mortaliteit (globaal, cardiovasculair, niet-cardiovasculair) tussen een langdurige (12 tot 24 maanden), duale anti-aggregerende behandeling (clopidogrel of prasugrel + aspirine) en eenzelfde kortdurende behandeling (≤6 maanden) of alleen aspirine.

Deze meta-epidemiologische studie is gebaseerd op een klein aantal studies. De resultaten suggereren dat fysieke training en medicamenteuze interventies een gelijklopend effect hebben op het vlak van mortaliteit bij rehabilitatie na een CVA, secundaire preventie na coronaire hartziekte en preventie van diabetes.

Deze retrospectieve cohortstudie bij 60-plussers uit de V.S. bevestigt dat de associatie van antitrombotica het risico van bovenste en lage gastro-intestinale bloedingen en van transfusies en hospitalisaties als gevolg van de bloedingen, doet toenemen. Het risico van transfusie is vooral hoger bij de associatie van aspirine en een anticoagulans en bij behandeling met 3 antitrombotica.

Dit systematische literatuuroverzicht toont op basis van beperkte gegevens aan dat de werkzaamheid van clopidogrel voor de preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen (sterfte, myocardinfarct, CVA) beperkter is bij niet-rokers dan bij rokers en dat het bloedingsrisico toeneemt bij rokers. Op het vlak van werkzaamheid lijkt dit ook te gelden voor prasugrel en ticagrelor.

Deze netwerk meta-analyse van goede methodologische kwaliteit bevestigt de resultaten van eerdere studies over het nut van vitamine K-antagonisten, de nieuwe orale anticoagulantia en aspirine in secundaire preventie na een veneuze trombo-embolie. De resultaten over de relatieve werkzaamheid en veiligheid zijn indicatief omdat er weinig directe vergelijkingen beschikbaar zijn en vragen om bevestiging in direct vergelijkend onderzoek.

Deze RCT met geringe power toont aan dat na een totale heupprothese een preventieve verdergezette behandeling gedurende 28 dagen met aspirine aan een dosis van 81 mg per dag niet inferieur is aan heparine met laag moleculair gewicht bij patiënten die eerst gedurende 10 dagen een laag moleculair gewicht heparine toegediend kregen.

Deze methodologisch correcte studie toont aan dat een gecombineerd gebruik van clopidogrel en aspirine gedurende 21 dagen, gevolgd door dagelijks clopidogrel 75 mg, opgestart binnen de 24 u na de aanvang van een TIA of een beperkt CVA, het risico van recidief CVA significant verlaagt in vergelijking met aspirine alleen, zonder het bloedingsrisico te verhogen. De resultaten kunnen omwille van verschillende redenen niet geëxtrapoleerd worden naar een Westerse populatie in een Westers gezondheidszorgsysteem.

Op basis van een samenvatting van de literatuur, ontwikkelden de auteurs van deze studie een risicocalculator die het mogelijk maakt om voor iedere patiënt individueel de potentiële cardiovasculaire voordelen van een lage dosis aspirine af te wegen tegen de bovenste gastro-intestinale complicaties, in functie van het cardiovasculaire risico, het gastro-intestinale risico en de eventuele toevoeging van een PPI. De calculator kan een nuttig instrument zijn tijdens de gezamenlijke besluitvorming.

De resultaten van deze subgroepanalyse van de RE-LY-studie die dabigatran vergelijkt met warfarine bij voorkamerfibrillatie, toont aan dat de associatie met aspirine en/of clopidogrel het risico van bloedingen verhoogt zowel in de dabigatrangroep als in de warfarinegroep. In absolute cijfers neemt het risico toe naarmate de dosis van dabigatran verhoogt. Deze toename van het bloedingsrisico is een element om in overweging te nemen bij de start van een anticoagulerende behandeling.

Deze studie heeft onvoldoende power en laat niet toe om de werkzaamheid van aspirine te bevestigen voor de preventie van pre-eclampsie bij vrouwen met risico van pre-eclampsie en met een abnormaal Doppleronderzoek van de arteria uterina.

Deze systematische review van goede methodologische kwaliteit toont aan hoe schaars de gegevens zijn over de werkzaamheid en de veiligheid van de thiënopyridines als cardiovasculaire preventie, specifiek bij patiënten met type-2 diabetes. We kunnen geen enkele conclusie trekken. Alleen een oudere studie toont aan dat ticlopidine effectiever is dan aspirine voor de secundaire preventie van CVA/TIA.

Deze methodologisch correcte meta-analyse besluit dat gebruik van 2 versus 1 plaatjesremmer het risico van recidief cerebrale ischemie en de totale kans op vasculaire gebeurtenissen in de acute fase (<72 u) van ischemische beroerte of TIA verlaagt. Dat resultaat is echter gebaseerd op verschillende kleine subgroepen van klinisch zeer heterogene studies met vooral samengestelde uitkomstmaten. Op basis van deze studie blijft het voorlopig evenmin duidelijk of de winst opweegt tegen het gevaar van (majeure) bloedingen.

De resultaten van de ASPIRE-studie tonen aan dat aspirine, na de initiële anticoagulatiebehandeling van 6 weken tot 24 maanden, niet effectief is voor de preventie van niet-uitgelokte veneuze trombo-embolie. Een pooling van de ASPIRE-studie met de WARFASA-studie leidt wel tot gunstige resultaten, maar beide studies zijn strikt genomen niet homogeen op het vlak van de onderzoekspopulaties, de studieduur en de studie-uitval.

Deze studies wijzen niet op een duidelijk klinisch voordeel van de nieuwe behandelingen na een acuut coronair syndroom. Ze vestigen de aandacht op het verhoogde risico van majeure bloedingen bij associatie van een nieuw oraal anticoagulans met aspirine, al of niet gecombineerd met een thiënopyridine (vaak clopidogrel).

Deze studie kan niet aantonen dat de combinatie van 25 mg aspirine + 200 mg dipyridamol met vertraagde vrijstelling tweemaal per dag niet minder werkzaam is dan 75 mg clopidogrel eenmaal per dag voor de preventie van recidieven van CVA. Er wordt niet vergeleken met aspirine alleen, waarvan het voordeel goed is gedocumenteerd. In de secundaire cardiovasculaire preventie na een CVA of TIA zijn, naast de toediening van aspirine, ook leefstijladviezen, zoals dieet en rookstop, en de behandeling van andere risicofactoren belangrijk.

Deze meta-analyse bevestigt dat bij patiënten met niet-valvulaire VKF orale anticoagulantia werkzamer zijn dan anti-aggregantia voor de preventie van CVA. Bij de keuze van een antitrombotische behandeling moeten we echter rekening houden met het absolute risico van CVA, het bloedingsrisico en de kwaliteit van de INR-monitoring. Er verandert dus niets aan de huidige richtlijnen.

Deze open, gerandomiseerde studie toont geen significant voordeel aan van de combinatie van aspirine met een anticoagulans versus enkel aspirine op het gebied van preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met perifeer arterieel vaatlijden (vooral van de onderste ledematen of de carotiden). Integendeel, deze combinatie verhoogt significant het bloedingsrisico. Monotherapie met aspirine blijft dus de eerstekeuzebehandeling.

Deze studie toont aan dat bij patiënten met een voorgeschiedenis van een gastro-intestinale bloeding op basis van aspirinegebruik, de combinatie van acetylsalicylzuur 80 mg/dag met esomeprazol tweemaal 20 mg/dag minder recidief bloedingen tot gevolg heeft dan behandeling met clopidogrel 75 mg/dag. Deze bevindingen stellen de huidige aanbeveling in vraag dat clopidogrel gebruikt dient te worden bij patiënten met gastro-intestinale intolerantie voor acetylsalicylzuur.