Bespreking

Achtergrond

Patiënten met diabetes type 2 hebben een verhoogd risico van cardiovasculaire en renale ziekten, vooral in aanwezigheid van albuminurie. De HOPE-studie toonde aan dat ramipril in een dosis van 10 mg per dag cardiovasculaire en renale incidenten kon voorkomen in een vooraf geplande subgroep met diabetespatiënten (1-3). In pilootstudies zag men reeds met een lage dosis ramipril (1,25 mg per dag) een gunstig effect op surrogaateindpunten voor hart- en nierziekten bij type-2-diabetici (4,5).

Bestudeerde populatie

In zestien landen werden door 3 973 artsen 25 468 patiënten ouder dan 50 jaar met type-2-diabetes (dagelijkse inname van minstens één oraal antidiabeticum) gescreend op aanwezigheid van albuminurie van minstens 20 mg/l. Exclusiecriteria waren: serumcreatinineconcentratie >1,7 mg/dl, behandeling met insuline, ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist, hartfalen, myocardinfarct in de voorafgaande drie maanden, urineweginfectie of intolerantie voor ACE-inhibitoren. Uiteindelijk werden 4 912 patiënten van gemiddeld 65 jaar (SD 8), van wie ongeveer 60% mannen, in de studie opgenomen. Ongeveer drie vierde had microalbuminurie (20-200 mg/l) en één vierde had proteïnurie (>200 mg/l).Meer dan de helft leed aan hypertensie (>140/90 mm Hg) of nam antihypertensiva.

Onderzoeksopzet

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werden de deelnemers verdeeld in een groep die naast hun gebruikelijke medicatie 1,25 mg ramipril per dag kreeg (n=2 443) en een groep die placebo kreeg (n=2 469). Men berekende dat 4 000 personen gedurende drie jaren moesten worden opgevolgd om bij een jaarlijkse incidentie van het primaire eindpunt van 6,7% een relatieve risicovermindering te detecteren van 20% met een power van 90%. De patiënten werden gedurende drie jaar om de zes maanden onderzocht.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de gecombineerde incidentie van cardiovasculaire dood (plotse dood inbegrepen), niet-fataal acuut myocardinfarct, CVA, hartfalen waarvoor hospitalisatie noodzakelijk was en terminaal nierfalen (gedefinieerd als de noodzaak om niervervangende therapie te starten). Secundaire eindpunten waren: fataal en niet-fataal myocardinfarct, hartfalen, CVA, terminaal nierfalen, globale mortaliteit, revascularisatie, TIA, hemianopsie en amputatie boven het metatarsofalangeaal gewricht. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

De incidentie van het primaire eindpunt viel lager uit dan verwacht, zodat men besloot om de follow-up te verlengen tot zes jaar. De mediane opvolgingsduur was vier jaar. De studie-uitval bedroeg 17%. In beide studiegroepen nam ongeveer 60% de studiemedicatie tot het einde van de studie. Van de 2 469 controlepatiënten ontvingen er 543 een ACE-inhibitor. Ook in de ramiprilgroep kregen 477 patiënten niet-geblindeerd supplementair een ACE-inhibitor. Er werden 739 primaire eindpunten waargenomen: 362 (14,8%) in de ramiprilgroep en 377 (15,3%) in de controlegroep: hazard ratio is een relatief risico van een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox regressiemodel, dat toelaat een overlevingscurve te berekenen die rekening houdt met de invloed van co-variabelen en het feit dat niet elke persoon even lang aan het onderzoek heeft deelgenomen. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van de hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">Hazard Ratio 0,97 (95% BI 0,85 tot 1,11; niet significant). Ook voor de afzonderlijke componenten van het primaire eindpunt en voor de secundaire eindpunten werd geen significant verschil waargenomen. De totale mortaliteit bedroeg ongeveer 13% en de cardiovasculaire mortaliteit ongeveer 7%. Terminaal nierfalen kwam slechts voor bij 0,5% van de patiënten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een lage dosis ramipril (1,25 mg per dag) geen effect heeft op cardiovasculaire en renale uitkomsten bij patiënten met diabetes type 2 en albuminurie.

Financiering

Aventis en het Franse Ministerie van Gezondheid

Belangenvermenging

Verschillende auteurs vermelden fondsen te hebben gekregen van diverse farmaceutische bedrijven.Vijf van de onderzoekers zijn of waren tewerkgesteld door Aventis.

Bespreking

Vergelijking met HOPE-studie

Er kunnen verschillende verklaringen worden aangehaald waarom de lage dosis ramipril in deze populatie geen effect had op cardiovasculaire en renale eindpunten. In de HOPE-studie (1-3), waarin men ramipril toediende in een dosis van 10 mg per dag, vond men immers wel een significant gunstig effect. In de eerste plaats zou er een verschil kunnen zijn in de ernst van de co-morbiditeit van de bestudeerde populaties. De selectiecriteria voor de patiënten in de HOPE-studie suggereren dat deze patiënten een ernstiger cardiovasculair risicoprofiel hebben dan die van de DIABHYCARstudie. Indien men echter kijkt naar de totale en de cardiovasculaire mortaliteit van de controlegroepen in beide studies, moet men besluiten dat de studiepopulaties op dat gebied weinig van elkaar verschillen. In de tweede plaats lijdt de DIABHYCAR-studie aan een bekend probleem van langdurige studies, namelijk dat een substantieel deel van de controlepopulatie in de loop van de studieperiode behandeld wordt met het studiegeneesmiddel of een gelijkaardig product. Bij de intention-to-treat analyse leidt dit tot een onderschatting van het effect. Ondanks deze opmerkingen kunnen wij de conclusie van deze studie niet ontkrachten: om bij patiënten met diabetes type 2 met albuminurie een gunstig effect op cardiovasculaire en renale uitkomsten te bereiken, heeft men een hoge dosis van een ACE-inhibitor nodig, met name ramipril 10 mg per dag.

Nierfalen ondergeschikt aan cardiovasculair risico

Deze studie heeft nog een ander resultaat voortgebracht, waarop de auteurs onvoldoende ingaan. De incidentie van terminaal nierfalen over de mediane opvolgingsduur van vier jaar was in deze populatie met diabetes type 2 en albuminurie slechts 0,5%. De cardiovasculaire mortaliteit was 15 maal hoger en de totale mortaliteit 26 maal hoger.Deze bevindingen komen overeen met andere studies (6). Diabetes type 2 leidt vooral tot hart- en vaatziekten en niet tot terminaal nierlijden, zelfs bij patiënten met albuminurie. De producenten van de sartanen promoten deze producten voor patiënten met diabetes type 2 en nefropathie. Maar men heeft met de sartanen enkel een effect kunnen aantonen op de evolutie van de nierfunctie en niet op de reële problematiek van diabetes type 2, namelijk de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (7).

Besluit

Deze studie toont aan dat een lage dosis ramipril (1,25 mg per dag) geen effect heeft op de cardiovasculaire (en renale) uitkomsten bij patiënten met diabetes type 2 en albuminurie. Een hoge dosis ACE-inhibitor, met name ramipril 10 mg per dag, blijft de aangewezen behandeling voor deze patiënten.

1. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9.
2. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin- converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
3. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al., on behalf of the HOPE Investigators.Heart outcomes prevention evaluation.Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002;324:699-702.
4. Marre M, Hallab M, Billiard A, et al. Small doses of ramipril to reduce microalbuminuria in diabetic patients with incipient nephropathy independently of blood pressure changes. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(Suppl 2):S165-8.
5. Lievre M, Gueret P, Gayet C, et al., on behalf of the HYCAR Study Group. Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individuals. Hypertension 1995;25:92-7.
6. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, et al., on behalf of the UKPDS GROUP. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225-32.
7. Verpooten GA, Van Wilder P. Irbesartan versus amlodipine bij diabetische nefropathie. Minerva 2004;3(4):66-7.