Samenvatting

Achtergrond

Memantine is een niet-competitieve N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptorantagonist met lage tot matige affiniteit. In gecontroleerde klinische studies is de werkzaamheid en veiligheid van memantine in monotherapie reeds aangetoond. RCT’s bij Alzheimerpatiënten met een cholinesterase-inhibitor als basisbehandeling, zijn nog niet gepubliceerd.

Bestudeerde populatie

Er werden 404 ambulante patiënten van gemiddeld 75,5 jaar (SD 8,5) met een vermoedelijke diagnose van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (gemiddelde MMSE-score 10 (SD 3)) in de studie opgenomen. De inclusiecriteria waren: leeftijd >50 jaar, MMSE-score van 5 tot 14, NMR of CT-scan die correleert met de ziekte van Alzheimer, inname van een vaste dosis donepezil (5-10 mg/dag) sedert minstens zes maanden. Patiënten met een klinisch significant tekort aan vitamine B12 of foliumzuur, een actieve interne aandoening, een andere psychiatrische of neurologische aandoening, andere oorzaken van dementie (bevestigd door NMR, CT, Hatchinski Ischemia Score >4) werden uitgesloten. Er waren geen significante verschillen in basiskarakteristieken tussen de twee groepen.

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie kregen gedurende 24 weken 203 deelnemers memantine (startdosis 5 mg/ dag, verhoogd tot 20 mg/dag vanaf week 4) en 201 deelnemers een placebo toegevoegd aan een behandeling met donepezil. Follow-up onderzoeken waren gepland op het einde van week 4, 8, 12, 18 en 24.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomsten waren een verandering na 24 weken op de SIB- en de ADCS-ADL19 schaal vergeleken met de basismeting. Secundaire uitkomstmaten waren veranderingen op de CIBIC-plus- en de NPI-schaal en de BGP Care Dependency Subscale. De analyses werden uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

Voor alle eindpunten scoorde de memantinegroep significant beter dan de placebogroep (zie tabel). Het aantal deelnemers dat de behandeling stopzette omwille van nevenwerkingen was 15 (7,4%) in de memantinegroep, ten opzichte van 25 (12,4%) in de placebogroep. Enkel verwardheid (7,9% versus 2,0%; p=0,01) en hoofdpijn (6,4% versus 2,5%; p=0,09) kwamen significant meer voor in de memantinegroep.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij matig tot ernstig zieke Alzheimerpatiënten die een onderhoudsbehandeling met donepezil krijgen, memantine significant beter scoort dan placebo op vlak van cognitie, dagelijkse activiteiten, globaal functioneren en gedrag. Bovendien wordt memantine goed verdragen.

Financiering

De studie werd gesponsord door het ‘Forest Research Institute’, een afdeling van Forest Laboratories Inc..

Belangenvermenging

Forest Laboratories Inc. was betrokken bij de studie-opzet, follow-up en resultatenverwerking, en assisteerde in de publicatie van de studie. Alle auteurs hebben banden met Forest en andere farmaceutische firma’s.

Bespreking

Plaats van memantine

Memantine behoort tot een nieuwe geneesmiddelenklasse voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. In België is deze molecule in monotherapie sinds 1 februari 2004 terugbetaald voor matig ernstige en ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer (MMSE <15). Het is een N-methyl-D-aspartaat receptorantagonist, die de glutaminerge-excitatie onderdrukt. Het heeft geen enkele invloed op het cholinerge systeem waarop de huidige medicamenten, zoals donepezil, werken. In deze studie is enkel de extra winst bovenop een standaard donepezilbehandeling gemeten. Het relatief gunstige effect van memantine in monotherapie op de cognitieve functies bij Alzheimerpatiënten kwam in deze studie niet aan bod, maar werd wel in een andere RCT (1) aangetoond en eerder in Minerva besproken (2) .Er bestaat beperkte evidentie over het gunstige effect van memantine bij vasculaire dementie (3) .

Tekortkomingen van deze studie

Deze goed uitgevoerde dubbelblinde gerandomiseerde interventiestudie vertoont toch enkele zwakheden, waaronder de korte follow-up (24 weken). Dit is ook een probleem bij de studies met donepezil en de eerder uitgevoerde memantinestudies (3-5) . Bij de uitkomsten ontbreekt de opvolging van de MMSE en een beoordeling van de kwaliteit van leven, evenals een kosten-batenanalyse. Misschien zijn deze metingen weggelaten omdat ze een minder gunstig eindresultaat tonen. Er ontbreekt in de onderzoeksopzet tevens een derde groep Alzheimerpatiënten, namelijk deze die geen donepezil noch memantine toegediend krijgt. Hierdoor kan men het effect van donepezil in monotherapie in deze populatie niet meten en is de vergelijking met eerder uitgevoerde studies moeilijk (4) :de basiskarakteristieken van de onderzochte deelnemers verschillen immers van studie tot studie.

Winst is beperkt

Deze studie heeft enkel matig ernstige tot ernstige Alzheimerpatiënten geïncludeerd (MMSE 5-14), patiënten die veelal in een verzorgingstehuis zijn opgenomen en/of veel mantelzorg vragen. De klinische betekenis van het gevonden BGP-scoreverschil (in welke mate zijn de patiënten in de memantinegroep minder afhankelijk van zorg) is daarom onduidelijk. Hierbij rijst de ethische vraag of het nog wel zinvol is om deze patiënten te behandelen. Zoals bij de cholinesteraseremmers ligt het effect van memantine in een lichte vertraging van de cognitieve aftakeling en niet zozeer in een substantiële verbetering. Het feit dat er geen meting is gebeurd van de kwaliteit van leven, laat een ander deel van de vraag naar de klinische relevantie onbeantwoord.

Ten slotte ligt de kostprijs van een behandeling met twee dure geneesmiddelen erg hoog, met waarschijnlijk weinig toegevoegde waarde.

Besluit

Deze studie, waarbij memantine wordt toegevoegd aan een behandeling met donepezil (5 tot 10 mg/dag) bij matig ernstige tot ernstige zieke Alzheimerpatiënten, toont een afremming van de progressie op korte termijn. De klinische relevantie is echter gering, de follow-up duur is erg kort en de kostprijs van de behandeling aanzienlijk. De kernboodschappen van het themanummer Dementie van Minerva (6) blijven gelden: de medicamenteuze aanpak van de ziekte van Alzheimer heeft een beperkte klinische relevantie, zonder uitzicht op kostenbesparing. Het versterken van de mantelzorg en beperken van het gebruik van psychofarmaca zijn zinvoller.

1. Reisberg B, Doody R, Stoffler A, et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41.
2. Vermeire E. Memantine bij de ziekte van Alzheimer. Minerva 2003;2(7):109-11.
3. Areosa Sastre A, Sheriff F. Memantine for dementia (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd..
4. Feldman H, Gauthier S, Hecker J, et al. A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate tot severe Alzheimer's disease. Neurology 2001;57:613-20.
5. Roland M. Donepezil. Minerva 2002;1(8):5-6.
6. Redactie Minerva. Kernboodschappen. Minerva 2002;1(8):14.