Samenvatting

Achtergrond

Jaarlijks worden in de Verenigde Staten 450 000 patiënten getroffen door een ischemisch CVA. De revalidatie en de preventie van recidieven behoren tot de twee belangrijkste objectieven in de nazorg van deze aandoening. Wanneer een carotisstenose als oorzaak is aangeduid, is endarterectomie de voorkeursbehandeling. Bij patiënten met een cardiale bron van embolieën (bijvoorbeeld atriumfibrilleren) is bij afwezigheid van contra-indicaties, behandeling met orale anticoagulatie te verkiezen boven aspirine. Echter, bij ongeveer twee derde van de patiënten met ischemisch CVA ligt de oorzaak elders. De WARSS (Warfarin- Aspirin Recurrent Stroke Study) studie onderzoekt de mogelijkheden voor secundaire preventie in deze groep.

Bestudeerde populatie

De 2 206 deelnemende patiënten werden gerekruteerd in 48 medische centra van de V.S.. De studie includeert patiënten van 30 tot 85 jaar (gemiddelde leeftijd van 63 jaar) met een score van ten minste drie op de Outcome Scale" data-content="Dit is een schaal die de toestand na het doormaken van een CVA vastlegt: 1=dood, 2=blijvende vegetatieve status, 3=ernstige invaliditeit (kan ADL niet zelfstandig uitvoeren), 4=matige invaliditeit (kan ADL zelfstandig uitvoeren), 5=goed herstel (mineure neurologische of psychische beperkingen).">Glasgow Outcome Scale. De exclusiecriteria waren: aanwezigheid van carotisstenose, een cardiale emboliebron of een INR >1,4.

Onderzoeksopzet

In deze dubbelblinde gerandomiseerde multicenterstudie kreeg een groep patiënten (n=1 103) een oraal anti-coagulans (de vitamine-K-antagonist warfarine), met streefwaarde INR tussen 1,4 en 2,8. De andere groep (n=1 103) kreeg 325 mg aspirine per dag. Aan deze groep werden omwille van de blindering fictieve INR-  waarden gegeven. De patiënten werden gedurende twee jaar maandelijks opgevolgd (per telefoon of bezoek).

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was een combinatie van een recidief CVA en globale mortaliteit. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

Er was weinig uitval in zowel de aspirinegroep (n=21) als de warfarinegroep (n=12). Bij de patiënten die warfarine kregen was de gemiddelde INR in de loop van de studie 2,1 (mediaan 1,9). Na de titratie-periode zat 70,7% van de INR-waarden binnen het gewenste interval, terwijl 16,3% onder de minimum-waarde (1,4) lag. Het primaire eindpunt was niet verschillend in de twee groepen: 196/1 103 (17,8%) versus 176/1 103 (16,0%); hazard ratio is een relatief risico van een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox regressiemodel, dat toelaat een overlevingscurve te berekenen die rekening houdt met de invloed van co-variabelen en het feit dat niet elke persoon even lang aan het onderzoek heeft deelgenomen. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van de hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">HR 1,13; 95% BI 0,92 tot 1,38; p=0,25). Ernstige hemorrhagische accidenten (waarbij transfusie noodzakelijk was) waren minder frequent, zonder significant verschil tussen de twee groepen: 2,2 per 100 patiëntenjaren in de warfarine-groep versus 1,5 per 100 patiëntenjaren in de aspirinegroep (RR 1,48; 95% BI 0,93 tot 2,44; p=0,10). De mineure hemorrhagische accidenten waren significant frequenter in de warfarinegroep (RR 1,61; 95% BI 1,38 tot 1,89; p<0,001).

Conclusie van de auteurs

De auteurs van deze studie concluderen dat warfarine niet superieur is aan aspirine in het kader van de secundaire preventie van recidief ischemisch CVA in afwezigheid van een cardiale emboliebron.

Financiering

De studie kreeg financiële steun van het ‘National Institute of Neurological Disorders and Stroke’ (V.S.). De medicatie werd geleverd door de firma’s Dupont en Bayer.

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Bij de verdiensten van deze studie dient zeker vermeld te worden: het grote aantal patiënten, de dubbelblinde studieopzet (ondanks de monitoring van warfarine), het feit dat voor bijna drie vierde van de patiënten een INR binnen het gewenste interval (1,4-2,8) wordt bereikt en de uitgebreide follow-up periode (bijna twee jaar voor 98,5% van de patiënten). Deze studie vertoont evenwel enkele zwakheden. Rekening houdend met het gewenste interval voor INR, waren enkele patiënten onvoldoende ontstold tijdens het verloop van de studie, hetgeen de effectiviteit van warfarine zou kunnen ondermijnen. Het is belangrijk te herinneren dat in een andere studie over secundaire preventie (SPIRIT), waarin de INR tussen 3 en 4,5 lag, het oraal anticoagulans niet werkzamer was dan aspirine en tevens een toegenomen hemorrhagisch risico met zich meebracht (1,6) .De uitkomstmaat van de WARSS-studie (mortaliteit en recidieven van CVA) is waarschijnlijk te beperkt. Idealiter zou ze uitgebreid moeten worden tot niet-fatale intra-en extracraniële hemorrhagieën, evenals niet-fataal myocardinfarct, teneinde de werkelijke voordelen van de ene behandeling ten opzichte van de andere beter te evalueren. Tenslotte heeft deze studie vanuit statistisch standpunt niet de vereiste power om kleine, maar klinisch relevante verschillen tussen de twee medicamenten te detecteren of uit te sluiten (2,3) .

Beperkte plaats voor warfarine

Op basis van de resultaten van deze studie, kan een secundaire preventie met warfarine enkel worden aanbevolen bij patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van de WARSS-studie: recent CVA zonder cardiale emboliebron (zoals atriumfibrilleren), afwezigheid van carotisstenose en geen contra-indicaties voor het gebruik van een oraal anticoagulans. En daarbij moet warfarine enkel gebruikt worden in geval van allergie of intolerantie voor anti-aggregantia (aspirine, clopidogrel, dipyridamol) in monotherapie of in associatie. Een zorgzame opvolging van de INR, even streng als in de WARSS-studie, is onontbeerlijk om de hemorrhagische risico’s te minimaliseren.

De conclusies van de WARSS-studie bieden momenteel weinig plaats voor warfarine in de secundaire preventie van ischemisch CVA. Maar we mogen niet vergeten dat andere studies over secundaire preventie uitsluitsel moeten geven over het effect van warfarine bij een intermediaire INR (tussen 2 en 3) of bij patiënten met een specifieke etiologie voor het CVA (atheromatose van de aortaboog (ARCH-studie) (4) , atherosclerose van de grote intracraniële vaten (WASID-studie) (5) of antifosfolipidensyndroom). Het is niet uitgesloten dat bij enkele van deze patiënten warfarine beter blijkt te zijn dan aspirine.

Aanbeveling voor de praktijk

Bij patiënten met een ischemisch CVA zonder carotisstenose, voorkamerfibrillatie of allergie voor aspirine, blijft aspirine in een dosis van 75 tot 100 mg per dag (6) de eerste keuze ter preventie van een recidief CVA.

De redactie

1. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997;42:857-65.
2. Powers WJ. Oral anticoagulant therapy for the prevention of stroke. N Engl J Med 2001;345:1493-5.
3. Hankey GJ. Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) Trial: Is warfarin really a reasonable therapeutic alternative to aspirin for preventing recurrent noncardioembolic ischemic stroke? Stroke 2002;33:1723-6.
4. Maclead MR, Donnan GA. Atheroma of the aortic arch: the missing link in the secondary prevention of stroke? Expert Rev Cardiovasc Ther 2003;1:487-9.
5. Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID) Trial Investigators. Design, progress and challenges of a double-blind trial of warfarin vs aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. Neuro-epidemiology 2003;22:106-17.
6. Bogaert M. Secundaire preventie na cerebrale ischemie. Huisarts Nu (Minerva) 1998;27(3):318-21.