Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Franstalige redactie

Achtergrond

Voor de behandeling van persisterend astma bij kinderen of volwassenen raden de praktijkrichtlijnen het dagelijkse gebruik aan van inhalatiecorticosteroïden (1-3). De therapietrouw aan deze chronische behandeling vormt in de praktijk vaak een drempel. De vrees voor ongewenste effecten (vertraagde groei bij de continue toediening van inhalatiecorticosteroïden aan kinderen), heeft ertoe aangezet om het effect van een intermittente behandeling met (inhalatie)corticosteroïden te onderzoeken bij kinderen (4,5), en ook bij volwassenen (6). Deze systematische review zet alle studies hierover op een rijtje.

Samenvatting

Methodologie

Systematische review met meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• Cochrane Airways Group Specialised Register of trials (CAGR), dat gebaseerd is op systematische zoekacties in the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED en PsycINFO
• raadpleging van tijdschriften over pneumologie, abstracts van meetings, ClinicalTrials.gov en contact met auteurs van de originele studies voor het opsporen van niet-gepubliceerde studies
• tot december 2011.

Geselecteerde studies

• RCT’s die een dagelijkse behandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS) vergelijken met een intermittente behandeling (behandeling start voor een korte periode bij het optreden van een exacerbatie); bij patiënten met persisterend astma
• studies waarin de dosis ICS tijdens de exacerbaties verhoogd werd en/of de dosis niet gelijk verdeeld was tussen de onderzoeksgroepen, waren toegelaten
• co-interventies waren niet toegelaten behalve noodmedicatie met bèta-2-mimetica en orale corticosteroïden
• exclusie: studies met langwerkende bèta-2-mimetica, behandeling korter dan 4 weken, niet in het protocol opgenomen behandeling van exacerbaties, behandeling op een spoeddienst
• inclusie van 6 RCT’s.

Bestudeerde populatie

• 2 studies bij kinderen (van 1 tot 5 jaar) met vermoeden van of met risico van persisterend astma (terugkerende episodes van wheezing, niet-bevestigd persisterend astma)
• 3 studies bij kinderen (van 5 tot 18 jaar) en 2 studies bij volwassenen (18 tot 65 jaar) met persisterend astma
• 1 211 deelnemers
• duur van de interventie: 12 tot 52 weken
• ICS: budesonide of beclomethason.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaten: één of meerdere astma-exacerbaties die het gebruik van een oraal corticosteroïd vereisen; ernstige ongewenste effecten
• secundaire uitkomstmaten: exacerbaties die hospitalisatie vereisen, exacerbaties die een spoedraadpleging vereisen, de tijd tot het optreden van een exacerbatie die het gebruik van orale corticosteroïden vereist, veranderingen in astma-controle, biologische markers van ontsteking, veiligheid (algemene en specifieke (groei, bijnierschorsinsufficiëntie) ongewenste effecten) en aantal personen dat de studie stopzette.

Resultaten

• primaire uitkomstmaten
  • astma-exacerbatie(s) met nood aan een oraal corticosteroïd (n=1 204): RR 1,07; 95% BI van 0,87 tot 1,32; leeftijd, ernst van astma, step-up toediening en duur van de studie hadden geen invloed op deze uitkomst
  • ernstige ongewenste effecten (n=1 055): RR 0,82; 95% BI van 0,33 tot 2,03
• secundaire uitkomstmaten
  • de intermittente behandeling had een minder gunstig effect dan de dagelijkse behandeling voor de volgende uitkomstmaten: verandering van de PEF ten opzichte van de aanvangswaarde (-2,56%; 95% BI van -4,49% tot -0,63%), minder dagen zonder symptomen (gemiddeld verschil is het verschil tussen twee gemiddelden gedeeld door een schatting van de standaarddeviatie binnen de 2 groepen. In een meta-analyse wordt een gestandaardiseerd effect berekend voor elke studie door het vastgestelde verschil tussen de 2 behandelingsgroepen te delen door de variantie van de resultaten. De gevonden waarde heeft geen dimensie en kan over het algemeen vergeleken worden met deze van andere studies.">gestandaardiseerd gemiddeldgestandaardiseerd gemiddeld verschil is het verschil tussen twee gemiddelden gedeeld door een schatting van de standaarddeviatie binnen de 2 groepen. In een meta-analyse wordt een gestandaardiseerd effect berekend voor elke studie door het vastgestelde verschil tussen de 2 behandelingsgroepen te delen door de variantie van de resultaten. De gevonden waarde heeft geen dimensie en kan over het algemeen vergeleken worden met deze van andere studies."> verschil -0,15; 95% BI van -0,28 tot -0,03), minder dagen met astma-controle (-9%; 95% BI van -14% tot -4%), meer nood aan een bèta-2-mimeticum, meer uitademing van stikstofmonoxide
  • geen verschil voor ESW, kwaliteit van leven, bronchiale hyperreactiviteit, ongewenste effecten, hospitalisatie, raadpleging van een spoeddienst en withdrawal
  • studies bij kinderen: betere groei (0,41 cm versus aanvangswaarde; 95% BI van 0,13 tot 0,69) bij een intermittente toediening van ICS (n=532; budesonide en beclomethason) dan bij een dagelijkse toediening.
   

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat er bij kinderen en volwassenen met persisterend astma en bij kinderen in de voorschoolse leeftijd met vermoeden van persisterend astma, geen verschil is tussen een intermittente en een dagelijkse toediening van ICS op het vlak van nood aan orale corticosteroïden en van frequentie van ernstige ongewenste effecten. Er is evenmin bewijs van equivalentie. Voor verschillende indicatoren van longfunctie, luchtweginflammatie, astma-controle en nood aan andere geneesmiddelen, is een dagelijkse toediening superieur aan een intermittente toediening. Beide behandelingen lijken veilig, maar de dagelijkse toediening via inhalatie van budesonide en beclomethason ging gepaard met een matige groeistop in vergelijking met een intermittente toediening. De clinicus zal zorgvuldig de potentiële voordelen van elke therapeutische optie afwegen tegen de nadelen, rekening houdende met de onbekende impact van een intermittente therapie op de groei van de longen en op de afname van de longfunctie op lange termijn (>1 jaar).

Financiering van de studie

Niet vermeld

Belangenconflicten van de auteurs

FD kreeg verschillende vergoedingen van farmaceutische firma’s; de overige 2 auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De auteurs volgden een strikte methodologie voor het opzetten van deze systematische review: ze raadpleegden verschillende databanken, stelden precieze criteria op voor de selectie van RCT’s, evalueerden de methodologische kwaliteit van de oorspronkelijke studies, extraheerden de gegevens met 2 auteurs onafhankelijk van elkaar en definieerden duidelijk de behouden uitkomstmaten. De methodologische kwaliteit van alle behouden studies was zeer goed op basis van de evaluatie van de klassieke criteria: sequentie en geheimhouding van toewijzing, blindering van de patiënten, onderzoekers en evaluatoren, volledige resultaten en volledige vermelding van de resultaten. Het aantal behouden studies was evenwel gering. De waarde van de funnel plot die geen publicatiebias aantoonde voor 1 van de 2 primaire uitkomstmaten, is dus voor discussie vatbaar. Een patiëntenaantal van 1 211 voor zo’n frequente pathologie is verrassend. De resultaten van de verschillende studies zijn wel homogeen, maar met ruime betrouwbaarheidsintervallen en de duur van de studies varieerde sterk (12 tot 52 weken).

Resultaten in perspectief

In deze meta-analyse is er geen verschil tussen een intermittente toediening (op het ogenblik van een exacerbatie) en een dagelijkse toediening van inhalatiecorticosteroïden op het vlak van aantal exacerbaties dat de inname van orale corticosteroïden vereist bij kinderen of volwassenen met mild persisterend astma. Geen verschil betekent evenwel niet dat beide behandelingen globaal genomen equivalent zijn, want zoals de auteurs zelf benadrukken kan de frequentie van de exacerbaties zowel afnemen met 17% als toenemen met 32% bij een intermittente behandeling versus een dagelijkse behandeling. Een dagelijkse, continue toediening heeft enkele gunstige effecten op respiratoire parameters of op astma-controle, maar kan bij kinderen ook de groei afremmen.

Voor de behandeling van exacerbaties gebruikte men in de oorspronkelijke studies van de meta-analyse verschillende schema’s: verviervoudiging van de dosis ICS tot 800 en tot 1600 µg per dag in beide onderzoeksgroepen; verviervoudiging van de dosis ICS tot 2 000 µg per dag alleen in de intermittente behandelingsgroep; ICS plus kortwerkend bèta-2-mimetica indien nodig in beide groepen of alleen in de intermittente behandelingsgroep.

In een vroegere Minervabespreking wezen we er al op dat een verdubbeling van de onderhoudsdosis geen bewezen nut heeft voor de behandeling van een exacerbatie (7). Dat is overigens in een latere studie bevestigd (8). Ook de resultaten van een systematische review van de Cochrane Collaboration bevestigen dat een verhoging van de dosis ICS naar 1 000 tot 2 000 µg per dag voor de behandeling van exacerbaties geen effect heeft op het gebruik van orale corticosteroïden als noodmedicatie (9). Deze vaststellingen verklaren waarschijnlijk ook het falen van de behandeling in de groep met intermittente toediening.

Voor kinderen tussen 2 en 3 jaar met episodes van wheezing, stelde Minerva eerder ook vast dat de toediening van ICS bij deze jonge kinderen met een hoog risico voor het ontwikkelen van astma, de natuurlijke evolutie niet verandert; de symptomen verbeteren tijdens de behandeling, maar komen terug na het stopzetten van de behandeling (10). Bij de bespreking van een meta-analyse over ICS bij kinderen jonger dan 5 jaar en met epidoses van recurrente wheezing met of zonder diagnose van astma, besloten we dat de resultaten het nut bevestigen van ICS voor symptoomcontrole; we beklemtoonden wel het belang om regelmatig de noodzaak te evalueren van deze behandeling, die geen invloed heeft op de natuurlijke evolutie van de aandoening (11).

Effect van inhalatiecorticosteroïden op de groei bij kinderen

In 2002 besprak Minerva een studie die de groei onderzocht bij kinderen die langdurig ICS (budesonide) gebruikten (12). In deze studie (de derde studie die gepubliceerd was over dit onderwerp) was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd van de kinderen die langdurig budesonide via inhalatie hadden gebruikt, niet gewijzigd, hoewel de groeisnelheid in de eerste jaren van deze behandeling wat trager verliep (13). De hier besproken meta-analyse voegt daar geen extra informatie aan toe: na 44 tot 52 weken waren de kinderen in de dagelijkse behandelingsgroep immers 0,41 cm minder gegroeid dan de kinderen in de intermittente behandelingsgroep en resultaten op langere termijn ontbreken.

Besluit van Minerva

Deze systematische review met een klein aantal studies van goede methodologische kwaliteit bij kinderen en volwassenen met mild persisterend astma, toont geen verschil aan tussen een intermittente behandeling met inhalatiecorticosteroïden (op het ogenblik van een exacerbatie) en een dagelijkse behandeling op het vlak van het aantal exacerbaties die een oraal corticosteroïd vereisen. Het is evenwel niet aangetoond dat beide behandelingen werkelijk equivalent zijn.

Voor de praktijk

Voor de behandeling van persisterend astma bij kinderen of volwassenen raden de richtlijnen een dagelijkse behandeling met inhalatiecorticosteroïden aan over een lange termijn (1-3). We beschikken over onvoldoende gegevens in de literatuur over het nut van een intermittente behandeling (dus op het ogenblik van een exacerbatie) met inhalatiecorticosteroïden om te besluiten dat deze therapeutische optie een equivalent alternatief is.

Referenties

1. GINA. Global Strategy for Asthma management and Prevention, revised 2006 Copyright © 2006 MCR VISION, Inc.
2. National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis andManagement of Asthma. National Asthma Education and Prevention Program Full Report 2007.
3. Kegels E, De Sutter A, Michels J, et al. Astma bij volwassenen. Huisarts Nu 2003;32:275-300.
4. Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, et al. Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children with mild persistent asthma (TREXA): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:650-7.
5. Zeiger RS, Mauger D, Bacharier LB, et al; CARE Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Daily or intermittent budesonide in preschool children with recurrent wheezing. N Engl J Med 2011;365:1990-2001.
6. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al; BEST Study Group. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007;356:2040-52.
7. Sturtewagen J-P. Is verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïden bij falende astma-therapie zinvol? Minerva 2004;3(10):161-3.
8. Chevalier P. Astma: hogergedoseerde inhalatiecorticosteroïden voor de preventie van exacerbaties? Minerva online 27/05/2010.
9. Quon BS, FitzGerald JM, Lemière C, et al. Increased versus stable doses of inhaled corticosteroids for exacerbations of chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 12.
10. Godding V, Chevalier P. Inhalatiecorticosteroïden bij jonge kinderen met hoog risico van astma. Minerva 2007;6(3):45-7.
11. Chevalier P. Inhalatiecorticosteroïden bij jonge kinderen. Minerva 2009;8(10);152.
12. Vandeweghe M. Budesonide bij kinderen met astma: effect op de lichaamslengte? Minerva 2002;31(6):326-7.
13. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1064-9.