Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Franstalige redactie

Het nut van statines voor cardiovasculaire preventie kwam al vaak aan bod in Minerva. In 2012 publiceerden we de bespreking van een meta-analyse over statines bij patiënten met een laag cardiovasculair risico (1,2). Het risico van musculoskeletale ongewenste effecten verschilde niet tussen statines en de interventie waarmee is vergeleken (placebo of gebruikelijke zorg) (2). Verschillende observationele onderzoeken, een studie-opzet waarmee men beter de ongewenste effecten kan opsporen in de praktijk, tonen echter aan dat statines kunnen leiden tot musculoskeletale ongewenste effecten.

Een observationeel onderzoek in de huisartspraktijk in Frankrijk volgde 7 924 hyperlipidemiepatiënten (18 tot 75 jaar) op (3). Deze patiënten kregen sinds minstens 3 maanden een hoge dosis statine (fluvastatine 80 mg, atorvastatine 40 of 80 mg, pravastatine 40 mg, simvastatine 40 of 80 mg). 10,5% van de patiënten rapporteerde musculaire symptomen; 38% was gehinderd om matige inspanningen te doen tijdens het dagelijkse leven en 4% was niet in staat om te werken of was verplicht om in bed te blijven. Simvastatine en atorvastatine gingen gepaard met een hoger risico van musculaire symptomen dan pravastatine, terwijl fluvastatine met vertraagde afgifte tot een geringer risico leidde dan pravastatine.

In een prospectief observationeel onderzoek verzamelden Hippisley-Cox et al. gegevens bij meer dan 2 miljoen patiënten van huisartsprakijken in Engeland en Wales die aangesloten zijn op een nationale gegevensbank (4). Tussen 2002 en 2008 startten ongeveer 226 000 personen (gemiddeld 57 jaar) met statines, bij 71% was dit simvastatine. De Number needed to Harm (NNH) over 5 jaar voor matige tot ernstige myopathie was voor vrouwen 259 (95% BI van 186 tot 375) en voor mannen 91 (95% BI van 74 tot 112). Tussen de statines onderling is er geen verschil vastgesteld (2% van de patiënten gebruikte rosuvastatine en 1% fluvastatine).

In een cross-sectioneel onderzoek op basis van een representatieve steekproef uit de V.S. (National Health and Nutrition Examination Survey - NHANES), onderzochten Buettner et al. de associatie tussen statinegebruik en muskuloskeletale pijn bij 8 228 veertigplussers zonder (n=5 170) of met artrose (5). Patiënten zonder artrose die statines gebruikten rapporteerden meer frequent pijn (zonder specifieke localisatie) (23% met 95% BI van 17 tot 19) dan patiënten zonder artrose die geen statines gebruikten (18% met 95% BI van 17 tot 20); p=0,02 voor het verschil. Naast meer globale pijn hadden patiënten zonder artrose die statines gebruikten ook meer last van pijn in de onderste ledematen. Bij patiënten met artrose konden de auteurs geen significant verband vaststellen tussen musculoskeletale pijn en statinegebruik.

PloS One publiceerde in 2012 een analyse van alle aan het FDA gemelde case-reports tussen 2005 en 2011, die ongewenste spiergerelateerde effecten (myalgie, myopathie, myositis, rhabdomyolyse, pees- of gewrichtsproblemen, spieratrofie of -letsel, coördinatieproblemen of spierzwakte) in verband brengen met het gebruik van statines (6). Op die manier analyseerden de auteurs 147 789 meldingen. Daaruit bleek dat het risico van musculoskeletale ongewenste effecten toeneemt naarmate het statine meer effect heeft op het LDL-cholesterol. In dalende volgorde komen muskuloskeletaire problemen dus het meest voor bij rosuvastatine, atorvastatine, simvastatine, pravastatine en lovastatine. Fluvastatine is een uitzondering en heeft, ondanks de lage potentie, een even hoog risico als rosuvastatine.

Een retrospectieve studie in Japan onderzocht de gegevens van 35 903 volwassenen die statines namen (atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine) (7). De onderzoekers zochten bij deze patiënten naar diagnoses van spiergerelateerde stoornissen (myopathie of rhabdomyolise) en/of naar een abnormale verhoging van de creatine kinase concentraties. Patiënten met een verhoogd creatine kinase door oorzaken die geen verband hielden met spiertoxiciteit, werden uitgesloten. Op 42 193 persoonjaren statinegebruik stelden de onderzoekers 43 gebeurtenissen vast. Bij statinegebruikers bedroeg de incidentie van spiertoxiciteit 1,02 (95% BI van 0,76 tot 1,37) per 1 000 persoonjaren. Tussen de statines is geen significant verschil vastgesteld, maar het het aantal gebeurtenissen was beperkt.

Ten slotte verscheen in de JAMA (2013) een retrospectieve cohortstudie met de gegevens van soldaten, veteranen en hun families in de V.S. van 2003 tot 2010 (8). De gemiddelde leeftijd bedroeg 57 jaar en 53% waren mannen. 6 967 statinegebruikers werden gematcht met 6 967 niet-gebruikers aan de hand van een propensity score (op basis van variabelen die betrekking hebben op de initiële patiëntkenmerken, o.m. leeftijd, geslacht, co-morbiditeit, artrose, tabagisme, geneesmiddelengebruik, spierpathologie). Statinegebruikers hadden een hoger geneesmiddelengerelateerd risico van alle musculoskeletale aandoeningen (OR 1,19 met 95% van 1, 08 tot 1,30) en van musculoskeletale pijn (OR 1,09 met 95% van 1,02 tot 1,18).

Besluit

Verschillende observationele onderzoeken stellen vast dat het risico van musculoskeletale pijn bij statinegebruik geen zeldzaam fenomeen is. Deze pijn kan een negatief effect hebben op de therapietrouw. Twee studies stellen verschillen vast tussen de statines onderling. De spiertoxiciteit lijkt evenredig te zijn aan de potentie van het statine om het LDL-cholesterol te doen dalen.

Referenties

1. De Weirdt S, Lemiengre M. Het nut van statines als preventie bij patiënten met een laag cardiovasculair risico: een meta-analyse. Minerva 2012;11(4):43-4.
2. Tonelli M, Lloyd A, Clement F, et al; for the Alberta Kidney Disease Network. Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis. CMAJ 2011;183:E1189-202.
3. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients – the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:403-14.
4. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c2197.
5. Buettner C, Rippberger MJ, Smith JK, et al. Statin use and musculoskeletal pain among adults with and without arthritis. Am J Med 2012;125:176-82.
6. Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA. A Survey of the FDA's AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS One 2012;7: e42866.
7. Chang CH, Kusama M, Ono S et al. Assessment of statin-associated muscle toxicity in Japan: a cohort study conducted using claims database and laboratory information. BMJ Open 2013;3:e002040.
8. Mansi I, Frei CR, Pugh MJ, et al. Statins and musculoskeletal conditions, arthropathies, and injuries. JAMA Intern Med 2013;173:1-10.