Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone

Nous avons déjà discuté plusieurs fois dans la revue Minerva de la sécurité des différents médicaments bronchodilatateurs utilisés dans la BPCO.

Les corticostéroïdes inhalés augmentent très probablement le risque de survenue d’une pneumonie, une exception pour le budésonide étant incertaine (1,2). Ils augmentent aussi le risque de fractures (RCTs et études d’observation) sur une durée moyenne d’étude de 90 semaines (3,4).

Une surmortalité liée à un traitement par LABA dans la BPCO a été évoquée dans une première méta-analyse (5) mais ensuite infirmée dans deux autres méta-analyses (6-8).

Si un risque accru de survenue d’un évènement cardiovasculaire est possible avec l’ipratropium (9,10), une méta-analyse sur données individuelles montre que le tiotropium n’augmente pas le risque de décès global (11,12).

Une nouvelle synthèse méthodique avec méta-analyses (13) évalue la sécurité relative des médicaments inhalés pour la BPCO sur les critères mortalité globale et mortalité cardiovasculaire. Les auteurs ont fait une recherche exhaustive des RCTs sur une durée d’au moins 6 mois avec les différents médicaments inhalés (tiotropium, bêta2-mimétiques à longue durée d’action (LABA), corticostéroïdes inhalés (CSI), LABA-CSI associés, mais pas l’ipratropium). Ils incluent 42 études (n=52 516) pour la mortalité globale et 31 pour la mortalité cardiovasculaire qui n’étaient cependant pas des critères primaires dans les études originales. Ils analysent les comparaisons directes et des comparaisons indirectes en méthode bayésienne (avec intervalle de crédibilité). Ils montrent que seul le tiotropium délivré par Respimat (aérosol doseur non remboursé en Belgique) est lié à un surcroit de décès versus placebo, risque accru particulièrement pour la mortalité cardiovasculaire, chez les patients avec BPCO sévère et pour les doses les plus élevées. Le risque est également accru versus autres traitements bronchodilatateurs pris en considération, aussi bien en comparaison directe qu’indirecte. Une analyse de sensibilité n’incluant que les études avec adjudication centrale de décès montre des résultats similaires.

Les limites majeures de cette méta-analyse sont soulignées par les auteurs : risque d’influence de covariables non identifiées dans les différentes études (pour les comparaisons indirectes), les patients les plus à risque étaient exclus des études, le taux de sortie dans les études est parfois important, et/ou inégal selon les groupes.

Conclusion

Cette méta-analyse (de RCTs) qui associe comparaisons directes et indirectes montre, versus placebo et versus autres traitements bronchodilatateurs pour la BPCO, un risque accru de décès global uniquement pour le tiotropium en aérosol doseur (Respimat non remboursé mais disponible en Belgique), particulièrement pour le risque de décès cardiovasculaire et en cas de BPCO sévère. Les sujets avec comorbidité cardiovasculaire spécifique étaient exclus dans la moitié des études reprises dans cette recherche. 

Références

1. Sin DD, Tashkin D, Zhang X, et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2009;374:712-9.
2. Chevalier P. BPCO : corticostéroïdes inhalés et pneumonie. MinervaF 2010;9(3):40.
3. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systemic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Thorax 2011;66:699-708.
4. Chevalier P. CSI pour la BPCO et fractures. Minerva online 28/03/2012.
5. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholinergics, but not beta-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21:1011-9.
6. Rodrigo G, Nannini L, Rodriguez-Roisin R. Safety of long-acting beta-agonists in stable COPD: a systematic review. Chest 2008;133:1079-87.
7. Wilt TJ, Niewoehner D, MacDonald R, Kane RL. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2007;147:639-53.
8. Chevalier P. Sécurité des LABA dans la BPCO : suite. MinervaF 2009;8(3):35.
9. Ogale SS, Lee TA, Au DH, et al. Cardiovascular events associated with ipratropium bromide in COPD. Chest 2010;137:13-9.
10. Chevalier P. BPCO : insécurité vasculaire de l’ipratropium. Minerva online 27/05/2010.
11. Celli B, Decramer M, Leimer I, et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010;137:20-30.
12. Chevalier P. Sécurité cardiovasculaire du tiotropium. MinervaF 2010;9(5):60-1.
13. Dong YH, Lin HH, Shau WY, et al. Comparative safety of inhaled medications in patients with chronic obstructive pulmonary disease : systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomised controlled trials. Thorax 2013;68:48-56.