Samenvatting

Achtergrond

Meta-analyses van klinische studies (1-3) waaronder de ALLHAT-studie (4,5) tonen onomstotelijk aan dat ‘nieuwe’ behandelingen voor hypertensie geen meerwaarde bieden boven (lage dosissen) (thiazide)diuretica en β-blokkers. Het effect van sartanen versus andere antihypertensiva op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit moet nog verder worden onderzocht.

Bestudeerde populatie

Men includeerde patiënten ouder dan 50 jaar met (al dan niet behandelde) hypertensie en een verhoogd cardiovasculair risico volgens een algoritme dat gebaseerd is op cardiovasculaire risicofactoren (mannelijk geslacht, >50 jaar, diabetes, roken, verhoogde cholesterolemie, linkerkamerhypertrofie, proteïnurie, verhoogd serumcreatinine, voorgeschiedenis van coronaire, cerebrovasculaire en/of perifere arteriële ziekte. Exclusiecriteria waren: nierarteriestenose, acuut myocardinfarct, PTCA of CABG, CVA in de voorafgaande drie maanden, ernstig lever- of nierlijden, ernstig hartfalen waarbij behandeling met ACE-inhibitoren noodzakelijk was en monotherapie met een β-blokker voor zowel coronaire hartziekte als hypertensie. Uiteindelijk werden 15 245 patiënten (58% mannen) met een gemiddelde leeftijd van 67 jaar in de studie opgenomen. Bij aanvang van de studie was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 154,5/87,5 mm Hg, had  46% een coronaire hartziekte en gebruikte 92% van de deelnemers een antihypertensivum.

Onderzoeksopzet

In deze multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde interventiestudie werden de patiënten verdeeld in een groep die amlodipine kreeg (n=7 596) en een groep die valsartan kreeg (n=7 649). Een bestaande antihypertensieve behandeling werd stopgezet en de studiemedicatie werd stapsgewijs opgedreven tot een streefbloeddruk van 140/90 mm Hg werd bereikt. De mediane dagdosis tijdens de studie was 152 mg voor valsartan en 8,5 mg voor amlodipine.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomst was de tijd tot het optreden van de combinatie van cardiale mortaliteit (plotse dood, fataal myocardinfarct, sterfte tijdens coronaire revascularisatie, dood door hartfalen) en morbiditeit (hospitalisatie wegens hartfalen, niet-fataal myocardinfarct en spoedprocedures ter preventie van myocardinfarct). Secundaire eindpunten waren: fataal en niet-fataal myocardinfarct, fataal en niet-fataal hartfalen, fataal en niet-fataal CVA, totale sterfte en nieuw ontstane diabetes mellitus. De analyses werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

De patiënten werden gemiddeld 4,2 jaar opgevolgd. Dit kwam overeen met een follow-up van 63 631 patiëntjaren. In beide studiegroepen was er een uitval van ongeveer 25%. Gedurende de studie werd in de amlodipinegroep een significant betere bloeddrukcontrole bereikt. Na de eerste maand was deze systolisch gemiddeld 4 mm Hg en diastolisch 2,1 mm Hg lager in de amlodipinegroep (p<0,0001). Een verschil van respectievelijk 2 en 1,6 mm Hg bleef bestaan tot het einde van de studie (p<0,001). Tussen beide groepen was er geen verschil in de primaire uitkomst: 10,6% in de valsartangroep versus 10,4% in de amlodipinegroep (hazard ratio is een relatief risico van een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox regressiemodel, dat toelaat een overlevingscurve te berekenen die rekening houdt met de invloed van co-variabelen en het feit dat niet elke persoon even lang aan het onderzoek heeft deelgenomen. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van de hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">HR 1,04; 95% BI 0,94 tot 1,15; p=0,49). Met betrekking tot de secundaire eindpunten kwam myocardinfarct significant vaker voor in de valsartangroep (HR 1,19; 95% BI 1,02 tot 1,38; p=0,02). Er was geen verschil in optreden van hartfalen, fataal en niet-fataal CVA, alle cardiovasculaire gebeurtenissen en totale sterfte. Nieuw ontstane diabetes kwam significant minder vaak voor in de valsartangroep: 32,1 versus 41,1 gevallen per 1 000 patiëntjaren (p<0,0001).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat er geen verschil is in optreden van cardiale mortaliteit en morbiditeit tussen beide behandelingen. De paar verschillen die werden waargenomen zouden verklaard kunnen worden door een verschil in bloeddrukreductie.

Financiering

Novartis Pharma AG

Belangenvermenging

Vijf auteurs zijn werknemers van Novartis, de andere auteurs waren consulenten of ontvingen vergoedingen van Novartis en andere farmaceutische firma’s.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Deze RCT is door superspecialisten op het terrein uitgetekend en georkestreerd en van quasi onberispelijke kwaliteit. Het is opvallend dat de sponsors zo openlijk bekennen uitdrukkelijk aanwezig te zijn bij elke fase van de studie. Zij zijn niet alleen aanwezig als lid van het adviserend en uitvoerend comité, maar nemen ook het databeheer en de analyses ervan voor hun rekening. Het is dus niet verwonderlijk dat vijf van de rechtstreekse medewerkers van Novartis vermeld staan als medeauteurs van de publicatie. Alle voorwaarden voor een degelijke RCT lijken in orde. De toevoeging in stap drie en vier van respectievelijk 12,5 en 25 mg hydrochlorothiazide gebeurde niet blind, maar aangezien dit gelijk was voor de twee studiearmen, is het van ondergeschikt belang. Het ontbreken van een run-in fase (ethisch overigens niet haalbaar) zal waarschijnlijk geen invloed gehad hebben op de vroegste studieresultaten. De studie-uitval is nogal hoog: 25,5% van de patiënten in de valsartangroep en 23,9% in de amlodipinegroep beëindigde de studie niet volgens het voorgeschreven protocol. Maar door het feit dat er een intention-to-treat analyse gebeurde, is dit toch aanvaardbaar. De patiënten op valsartan namen gemiddeld 3,6 jaar hun medicatie (gemiddelde dosis 152 mg) evenals de patiënten op amlodipine (aan een gemiddelde dosis van 8,5 mg). Opvallend is dat het geblindeerde ‘endpoint committee’ zeer veel eindpunten als fout beschouwt: 12% van de diagnoses ‘cardiale sterfte’, 19% van de ‘cardiale morbiditeit’ en 30% van de CVA’s werden verworpen.

Plaats van de sartanen bij hypertensie

De werkzaamheid van sartanen bij hypertensie is enkel onderzocht bij geselecteerde populaties. De LIFE-studie (6,7) bij hypertensiepatiënten met linkerkamerhypertrofie noteert voor cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit een beter resultaat met losartan dan met atenolol. De SCOPE-studie (8) daarentegen vindt bij 4 964 bejaarde hypertensiepatiënten geen vermindering van de mentale aftakeling en cognitie door een behandeling met candesartan in plaats van met een ander willekeurig antihypertensief medicament. Deze studie vindt evenmin een verschil in cardiovasculaire eindpunten tussen de verschillende behandelingsstrategieën.

De belangrijkste conclusie van de VALUE-studie is dat de waarde van valsartan als volwaardig antihypertensivum bij gecompliceerde hypertensiepatiënten bewezen is met een reductie van de primaire eindpunten, cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit. Anderzijds is het antwoord op onze klinische uitgangsvraag ook duidelijk beantwoord: vervangen van amlodipine door valsartan levert voor deze patiënten geen winst op. Let wel dat het in deze studie bijna altijd gaat over een combinatie van deze producten met andere antihypertensiva, in de eerste plaats met hydrochlorothiazide. De resultaten gelden dus vooral voor deze (vaste) combinatie.

Effect op de bloeddruk

Eigenaardig genoeg lijkt 10 mg amlodipine krachtiger bloeddrukverlagend te zijn dan 160 mg valsartan, hetgeen bij het opzetten van deze studie niet was voorzien. Dit gaf aanleiding tot speculaties, met name of de eindresultaten bij een betere bloeddrukcontrole met valsartan ook beter zouden zijn. Vooral de reductie van het aantal CVA’s zou hiervoor gevoelig zijn. Dit kan verklaren waarom de significant betere CVA-preventie met amlodipine na een maand verdwijnt naarmate het verschil in systolische bloeddrukdaling kleiner wordt (van 3,8 mm Hg naar 1,4 mm Hg). De resultaten van eerder onderzoek zijn hiermee bevestigd (9): CVA-preventie is in de eerste plaats afhankelijk van de mate van bloeddrukdaling en een ‘medicatiespecifieke’ eigenschap is van minder belang. Dit in tegenstelling tot de preventie van coronaire aandoeningen met antihypertensieve behandeling. Omdat voor eenzelfde bloeddrukreductie het effect op coronaire preventie kleiner is dan op cerebrale, hoopt men op een additionele eigenschap van een of ander medicament om dit resultaat te verbeteren. Dit is echter tot nu toe voor geen enkele medicatiegroep aangetoond. De sartanen bewijzen met deze studie ook niet de verhoopte superdrug voor coronaire preventie te zijn! Integendeel, in deze studie ziet men bij de patiënten die met valsartan worden behandeld, significant meer hartinfarcten ontstaan dan bij diegenen die amlodipine krijgen.

Effect op hartfalen

Na drie jaar behandeling, wanneer de verschillen tussen systolische en diastolische bloeddrukdaling het kleinst zijn, scoort valsartan significant beter dan amlodipine voor ‘vermijden van hospitalisatie door hartfalen’. Zelfs met een significant slechtere benadering van de streefbloeddruk, is dit sartaan beter dan de calciumantagonist in de behandeling van hypertensiepatiënten met ernstig hartfalen. Dit doet sterk denken aan de resultaten met ACE-inhibitoren! In de meest recente analyse van de ALLHAT-studie (10), waarbij de resultaten voor blanken en zwarten apart worden weergegeven, benadert een behandeling met lisinopril, in tegenstelling tot amlodipine, de superieure activiteit van chloortalidon in de behandeling van hartfalen. Het valt te verwachten dat valsartan, ook een medicament dat inwerkt op de renineangiotensineas, dezelfde eigenschappen vertoont.

Sartanen versus calciumantagonisten

Is de uitspraak dat een sartaan dezelfde eigenschappen bezit als een ACE-inhibitor, maar zonder de hinderlijke nevenwerkingen, dan toch juist? Wat ‘dezelfde eigenschappen’ betreft, genieten de sartanen het voordeel van de twijfel, want een wetenschappelijke vergelijking van de werkzaamheid is nooit gebeurd. Wat ‘nevenwerkingen’ betreft, brengt deze studie wel opheldering: valsartan blijkt evenveel nevenwerkingen te hebben als amlodipine, zij het op een ander gebied. Duizeligheid (bij 16,5% van de patiënten), hoofdpijn (15%), vermoeidheid (10%), diarree (9%), klachten van angina pectoris (9%) en syncope (2%) komen significant vaker voor met valsartan dan met amlodipine! Het fabeltje van een geneesmiddel ‘zonder bijwerkingen’ is dus van de baan.

De VALUE-studie vindt door behandeling met valsartan een relatieve risicoreductie van 23% voor nieuw ontstane diabetes. Behandeling met een thiazide interfereert hier niet mee, want in beide groepen kreeg 24% van de patiënten dit diureticum toegediend. Let wel dat de absolute risicoreductie slechts 3,3% is, met andere woorden een NNT van 30 gedurende 4,2 jaar. Een gelijkaardige reductie van de kans op diabetes werd in de ALLHAT-studie (4,5), en minder uitgesproken in de ALLHAT II-studie (10), ook opgemerkt met lisinopril in plaats van amlodipine. De hypothese is dat het gaat over een algemeen positief metabool effect van medicatie die inwerkt op de renineangiotensineas (dus zowel sartanen als ACE-inhibitoren).

Aanbeveling voor de praktijk

De VALUE-studie toont geen verschil in cardiale morbiditeit en mortaliteit tussen valsartan en amlodipine. Amlodipine had een significant beter bloeddrukverlagend effect en beide producten hadden evenveel nevenwerkingen.

Deze resultaten bevestigen de WVVH-aanbeveling voor de behandeling van hypertensie (11): lage dosissen thiazidediuretica (en β-blokkers) blijven de eerste keuze in de behandeling van ongecompliceerde (en gecompliceerde) hypertensie. ACE-inhibitoren en calciumantagonisten zijn tweede keus. Sartanen zijn pas nodig als niets anders kan of mag worden toegediend.

De redactie

1. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. A network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534-43.
2. De Cort P. Diuretica blijven de eerste keus bij ongecompliceerde hypertensie. Minerva 2004;3(2):29-31.
3. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-35.
4. ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomised to angiotensine converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.
5. De Cort P. De ALLHAT-studie: diuretica eerste keus bij hypertensie. Minerva 2003;2(4):55-8.
6. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
7. De Cort P. Losartan of atenolol bij hypertensie: resultaten van de LIFE-studie. Minerva 2003;2(1):4-7.
8. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.
9. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-39.
10. Wright JT Jr, Dunn JK, Cutler JA, et al. Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlorthalidone, amlodipine and lisinopril. JAMA 2005;293:1595-607.
11. De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.