Samenvatting

Achtergrond

Verschillende RCT’s en een meta-analyse van RCT’s stelden vast dat cyclo-oxygenase-2-selectieve NSAID’s (COXIB’s) versus placebo een verhoogde cardiovasculaire toxiciteit vertonen (1). Bij niet-selectieve NSAID’s is het cardiovasculaire risico nog niet in RCT’s onderzocht. Observationele studies suggereren wel een stijging voor een aantal van deze ‘klassieke’ NSAID’s.

Bestudeerde populatie

Men includeerde 34 701 patiënten van 50 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 63,2 jaar en 74% vrouw): 24 913 patiënten (72%) hadden artrose (knie, heup, handen of wervelkolom) en 9 787 reumatoïde artritis (28%). Allen hadden nood aan een langetermijnbehandeling met anti-inflammatoire middelen, omdat paracetamol wegens de ernst van de symptomen in eerste instantie niet geïndiceerd was. Patiënten die langer dan zes maanden geleden een myocardinfarct doormaakten, een coronaire bypass of PTCA ondergingen, werden toegelaten. Velen hadden comorbiditeit: 11% diabetes, 29% dyslipidemie, 47% arteriële hypertensie en 38% cardiovasculaire trombose of minstens twee cardiovasculaire risicofactoren.

Onderzoeksopzet

Drie multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde non-inferioriteitsstudies met dezelfde inclusiecriteria (MEDAL-studie, EDGE-I- en EDGE-II-studies) werden samengenomen. In totaal kregen 17 412 patiënten etoricoxib 90 mg éénmaal per dag (eigenlijk 60 mg voor de 6 769 patiënten van de MEDAL-studie) en kregen 17 289 patiënten diclofenac tweemaal 75 mg per dag. Het gelijktijdig gebruik van aspirine (dosis ≤100 mg; ongeveer 35% van de geïncludeerde personen) en het preventief gebruik van een protonpompinhibitor was toegelaten. De therapietrouw werd gecontroleerd door de medicatie te tellen. De gemiddelde follow-up was achttien maanden (SD 11,8). De grens van non-inferioriteit werd vastgelegd op 1,30 als ondergrens voor het 95% betrouwbaarheidsinterval van de hazard ratio.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire trombotische incidenten (myocardinfarct (inclusief stil infarct), instabiele angor, intracardiale trombus, hartstilstand met reanimatie, trombotisch CVA, cerebrovasculaire trombose, TIA, perifere veneuze trombose, longembolie, perifere arteriële trombose, plotse of onverklaarbare dood). De secundaire criteria waren enkel arteriële trombotische accidenten (samengesteld eindpunt van myocardinfarct, CVA en dood door vasculaire oorzaak) en veiligheid op andere domeinen. Een per-protocolanalyse (exclusie van patiënten die <75% van de geëvalueerde medicatie innamen) en volgens intention-to-treat zijn gerapporteerd.

Resultaten

Voor het primaire eindpunt werd geen enkel significant verschil vastgesteld (zie tabel). De subgroepanalyses (naargelang de studie, in functie van het initiële cardiovasculaire risico en van de dosis etoricoxib) toonden evenmin verschillen. Het risico van een cardiovasculair accident stond in verhouding tot het initiële risico. In de MEDAL-studie was er met etoricoxib 90 mg een tendens tot toename van de incidentie van hartfalen (0,7% versus 0,3%) en een significante toename van de incidentie van oedeem (1,9% versus 0,8%). Studieuitval omwille van arteriële hypertensie was in alle studies frequenter met elke dosis etoricoxib.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij langdurige behandeling van patiënten met artrose of reumatoïde artritis, trombotische cardiovasculaire gebeurtenissen even vaak optreden met etoricoxib als met diclofenac.

Financiering

Merck en Co, die samen met de stuurgroep het protocol heeft opgezet, controleerde de studie, verzamelde en analyseerde de resultaten.

Belangenvermening

De meeste auteurs kregen vergoedingen van firma’s voor het bijwonen van conferenties, voor advies of onderzoek.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze publicatie groepeert de resultaten van drie studies met een gelijkaardig protocol, maar in één van de drie studies werd de dosis etoricoxib gewijzigd tijdens de studie. De geïncludeerde patiënten kregen niet eerst paracetamol vanwege de ernst van hun symptomen. Dit is een beleidsoptie van enkele Amerikaanse en Europese praktijkrichtlijnen, die echter niet is gebaseerd op solide evidentie. Het non-inferioriteitsprotocol van deze studie is correct en het benoemen van de uitkomsten gebeurde door een onafhankelijk comité. Men heeft gekozen voor een per-protocolanalyse, wat onontbeerlijk is voor een non-inferioriteitsstudie. De gerapporteerde ulcera zijn klinisch vastgesteld en bevestigd door endoscopie of ander onderzoek. Ongewoon is het feit dat het primaire samengestelde eindpunt van trombotische incidenten zowel veneuze als arteriële gebeurtenissen groepeert. Een belangrijke beperking is de afwezigheid van een placebogroep (te rechtvaardigen om ethische redenen), zodat we de absolute risico’s van de onderzochte geneesmiddelen niet kennen.

Cardiovasculair risico en COX-2-selectiviteit

Etoricoxib is zeer selectief voor COX-2 en in een klinische dosis inhibeert het COX-1 niet. De auteurs van deze studie benadrukken dat diclofenac een inhibitor is van COX-1, maar ze vergeten te vermelden dat het ook COX-2 inhibeert (evenveel als celecoxib). De inhibitie van COX-2 (zowel door selectieve als door sommige niet-selectieve NSAID’s) beïnvloedt de synthese van prostacycline. Dit werkt in op endogene mediatoren van plaatjesactivatie, van hypertensie, van atherogenese en van de cardiale functie. Op deze wijze zou het toegenomen cardiovasculaire risico van NSAID’s ontstaan. De inhibitie van COX-1 moet quasi volledig zijn (>95%) om via thromboxane de plaatjesaggregatie te verhogen. Geen enkel NSAID dat niet-COX-2-selectief is, slaagt hierin, behalve aspirine en waarschijnlijk bij sommige personen ook naproxen. Het ontbreken van een verschil in impact op het cardiovasculaire risico tussen etoricoxib en diclofenac zou dus berusten op eenzelfde selectiviteit voor COX-2. Het zou nuttiger geweest zijn indien men had vergeleken met een product dat minder COX-2-inhiberende activiteit heeft (naproxen, ibuprofen) (2). De resultaten van deze studie zijn dus niet volledig extrapoleerbaar naar andere NSAID’s, onafhankelijk van het feit of deze selectief zijn of niet.

Is een keuze mogelijk?

Enkele studies vergeleken etoricoxib met een niet-selectief NSAID (3-7). Geen enkele van deze kortlopende studies met kleine populaties leverde voldoende argumenten om conclusies te kunnen trekken over de eventuele cardiovasculaire toxiciteit van de onderzochte NSAID’s. In de MEDAL-studie zag men tijdens het endoscopisch onderzoek na twaalf maanden significant minder ulcera >3 mm in de etoricoxibgroep dan in de groep met niet-selectieve NSAID’s. Er zijn echter geen gegevens over het enige betrouwbare criterium, nl. symptomatische ulcera bevestigd door endoscopie. Deze studie moedigt de keuze voor etoricoxib niet aan: meer risico van oedeem met een dosis van 90 mg/dag en meer risico van arteriële hypertensie. Maar er zijn evenmin argumenten om te kiezen voor diclofenac: hetzelfde cardiovasculaire risico als etoricoxib. EMEA roept daarom op tot meer voorzichtigheid in het voorschrijven van diclofenac, vergeleken met andere niet-selectieve NSAID’s.

Etoricoxib zou meer huid- en onderhuidse klachten (8 gevallen, 3,1%) uitlokken dan diclofenac (4 gevallen, 1,5%), maar dit is niet statistisch getoetst (4). EMEA signaleert voor vele COXIB’s dezelfde ongewenste effecten en vraagt om de bijsluiter aan te passen: in zeer zeldzame gevallen (<1 op 10 000) huidklachten en klachten van de onderhuidse weefsels, Quincke-oedeem en geïsoleerde gevallen van exfoliatie van de huid met syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), polymorf eryteem (8).

Besluit

Deze studie toont aan dat etoricoxib en diclofenac bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis eenzelfde risico hebben van trombotische cardiovasculaire incidenten. De vergelijking met diclofenac in deze studie is niet ideaal, omdat mogelijk het risico van andere niet-selectieve NSAID’s kleiner is. Extrapolatie van de resultaten naar andere niet-selectieve NSAID’s is daarom op basis van deze studie niet gerechtvaardigd.

1. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8.
2. Garcia Rodriguez LA, Patrignani P. The ever growing story of cyclo-oxygenase inhibition. Lancet 2006;368:1745-7.
3. Leung AT, Malmstrom K, Gallacher AE, et al. Efficacy and tolerability profile of etoricoxib in patients with osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo and active-comparator controlled 12-week efficacy trial. Curr Med Res Opin 2002;18:49-58.
4. Zacher J, Feldman D, Gerli R, et al; etoricoxib OA study group. A comparison of the therapeutic efficacy and tolerability of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis. Curr Med Res Opin 2003;19:725-36.
5. Matsumoto AK, Melian A, Mandel DR, et al; Etoricoxib rheumatoid arthritis study. A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:1623-30.
6. Collantes E, Curtis SP, Lee KW, et al. A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. BMC Fam Pract 2002;3:1-10.
7. Hunt RH, Harper S, Watson DJ, et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy analysis of upper gastrointestinal events. Am J Gastroenterol 2003;98:1725-33.
8. European Medicines Agency. Opinion of the committee for medicinal products for human use pursuant to article 5 (3) of regulation (EC) No 726/2004, for non-selective Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID’s).