Samenvatting

Achtergrond

Verschillende grote prospectieve studies toonden onverwacht aan dat patiënten behandeld met een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist minder diabetes mellitus type 2 ontwikkelden.

Methode

Meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

MEDLINE, Cochrane Library, ACP Journal Club, Database of Abstracts of Review of Effects en de referentielijsten van artikels. Ook resumés van nationale vergaderingen kwamen in aanmerking.

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde en gecontroleerde studies bij patiënten met hypertensie of minstens één andere cardiovasculaire risicofactor, waarin een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist vergeleken werd met een placebo of een ander antihypertensivum, kwamen in aanmerking. Bovendien moest de incidentie van nieuw gediagnosticeerde diabetes gerapporteerd zijn in zowel de interventie- als in de controlegroep en moest de studie minstens één jaar duren. Twaalf studies (zeven met ACE-inhibitoren en vijf met angiotensine- II-receptorantagonisten) met een gemiddelde follow-up van één tot 6,1 jaar werden geïncludeerd.

Bestudeerde populatie

In alle studies samen werden 116 220 (392 tot 33 357) patiënten opgenomen, van wie 72 333 zonder diabetes. Twee studies (samen ongeveer 12 000 patiënten) includeerden uitsluitend patiënten met hartfalen.

Uitkomstmeting

Het risico op nieuw gediagnosticeerde diabetes in de verschillende studies werd gepoold volgens het heterogeniteit bestaat tussen verschillende studies in een meta-analyse, moet een ander model gebruikt worden om de gegevens te poolen en te analyseren: het random effects model, een statistisch model ontwikkeld voor meta-analyse door DerSimonian & Laird (1986). Bij dit model neemt men aan dat de verschillende effecten die in studies worden gevonden, berusten op toevalsvariatie, maar ook op werkelijke variatie tussen studies. Het uitgangspunt van het random effects model is dat er een ‘populatie’ van mogelijke effecten bestaat met een verdeling rond een gemiddeld globaal effect.">random effects-model.

Resultaten

Bij patiënten behandeld met een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist was de incidentie van nieuw gediagnosticeerde diabetes gereduceerd met 25% (RR 0,75; 95% BI 0,69 tot 0,82): van 17,4 naar 14,3 per 1 000 patiëntjaren. De risicoreductie varieerde van 4% tot 87% in de verschillende studies (in twee studies was de reductie niet significant).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het opstarten van een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist ter preventie van diabetes overwogen moet worden bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes (metabool syndroom, hypertensie, gestoorde nuchtere glycemie, familiale voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, hartfalen en coronair lijden).

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Vraagstelling en methodologie

In tien van de twaalf opgenomen studies worden in de groep behandeld met een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist significant minder nieuwe gevallen van diabetes vastgesteld tijdens de duur van het onderzoek (zie tabel op https://minerva-ebp.be). Die trend wordt bevestigd door deze meta-analyse en andere publicaties (1). Daaruit trekken de auteurs de conclusie dat het opstarten van een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist overwogen moet worden bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes.

Daarmee gaan de auteurs echter een stap te ver. De vraagstelling van de meta-analyse omtrent de effectiviteit van ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten ter preventie van diabetes kan niet beantwoord worden met de evidentie die momenteel voorhanden is. Het optreden van diabetes (effect van de interventie) is in geen van de vermelde onderzoeken het primaire eindpunt en enkel in de ALPINE- en in de VALUE-studie werd het als een secundair eindpunt gedefinieerd. In alle andere onderzoeken zijn de gegevens afkomstig van een post-hocanalyse. Op zich is dat geen probleem, bijvoorbeeld voor het poolen van bijwerkingen, maar om belangrijke beleidsadviezen te formuleren is het minder aangewezen. Bovendien zijn de diagnostische criteria voor diabetes niet in alle onderzoeken gelijk. Gegevens uit een eerder gepubliceerde systematische review tonen belangrijke verschillen (2). Ook de bestudeerde populaties verschillen sterk van elkaar: van nieuw gediagnosticeerde hypertensiepatiënten met een gemiddelde leeftijd van 55 jaar tot hoogbejaarde patiënten en patiënten met symptomatisch hartfalen. Daardoor is het onduidelijk bij wie men de interventie moet opstarten.

Dat blijkt ook uit de conclusie van de auteurs. Zij formuleren het indicatiegebied zeer breed: patiënten met metabool syndroom, hypertensie, gestoorde nuchtere glycemie, familiale voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, hartfalen of coronair lijden. Nog een belangrijk gegeven is dat de opzet van de studies verschilt. Vijf studies zijn placebogecontroleerd. De andere vergelijken het effect van de ACE-inhibitor of angiotensine-IIreceptorantagonist met één of de combinatie van twee andere klassen antihypertensiva. Een vergelijking met andere antihypertensiva geeft niet dezelfde informatie als een vergelijking met een placebo.

Klinische relevantie

Op basis van deze argumenten beperken we de conclusie van de meta-analyse beter tot een bevestiging van de trend dat bij patiënten behandeld met een ACEinhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist minder vaak nieuwe gevallen van diabetes worden gediagnosticeerd. Het is momenteel niet duidelijk wat ACE-inhibitoren of angiotensine-II-receptorantagonisten precies doen. Wordt diabetes voorkomen of wordt het optreden van diabetes slechts uitgesteld? Mogelijke verklaringen voor het effect op het glucosemetabolisme zijn nog hypothetisch. Er is niet aangetoond dat het uitstellen van diabetes uiteindelijk ook leidt tot een reductie van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Men heeft wel aangetoond dat diuretica, β-blokkers, ACE-inhibitoren, angiotensine- II-receptorantagonisten en calciumantagonisten bij hypertensiepatiënten leiden tot een vergelijkbare reductie van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, mits dezelfde bloeddrukdaling wordt bereikt. Niet zozeer het soort antihypertensivum, maar de mate van bloeddrukdaling die men bereikt, is van belang. Het opstarten van een laag gedoseerd diureticum blijft de eerste stap in de behandeling van hypertensiepatiënten, tenzij comorbiditeit een andere keuze motiveert (3,4). Ook in de recent gepubliceerde DREAM-studie kon men voor ramipril geen statistisch significant effect op het ontstaan van diabetes aantonen (5).

Niet-medicamenteuze aanpak

Twee goed opgezette, gerandomiseerde en gecontroleerde studies onderzochten het effect van leefstijladviezen op de progressie naar diabetes bij patiënten met een gestoorde glucosetolerantietest (6,7). Uit die studies blijkt dat matige gewichtsreductie en regelmatige fysieke activiteit de progressie afremmen. Zowel in de Finse studie (NNT 5 gedurende vijf jaar) als in de DPP-studie (NNT 7 gedurende drie jaar) werd in vergelijking met de controlegroep 58% minder nieuwe diabetespatiënten gediagnosticeerd in de leefstijlgroep. Om dat te bereiken waren gemotiveerde stafleden nodig, die de patiënten op regelmatige basis begeleidden en ondersteunden in het bereiken van hun doelen. Studies die het effect van leefstijlinterventies op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit nagaan bij patiënten met een gestoorde glucosetolerantietest ontbreken momenteel. Gezien het gunstige effect van leefstijlaanpassingen op verschillende cardiovasculaire risicofactoren kan men veronderstellen dat leefstijlinterventies effectief zijn.

Besluit

Deze meta-analyse besluit dat bij personen met een hoog risico op diabetes het opstarten van een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist overwogen moet worden ter preventie van diabetes. Gezien de heterogeniteit van de geïncludeerde studies (populatie, interventies) is deze conclusie niet voldoende onderbouwd. De belangrijkste adviezen ter preventie van diabetes blijven gewichtsreductie (5 à 10%) en een halfuur matige fysieke activiteit per dag (8).

1. Gillespie EL, White CM, Kardas M, et al. The impact of ACE inhibitors and angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:2261-6.
2. Padwal R, Laupacis A. Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes. A systematic review. Diabetes Care 2004;27:247-55.
3. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. Huisarts Wet 2003;46:308-11.
4. De Cort P, Philips H, Govaerts P, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32(8):387-411.
5. The DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105.
6. American Diabetes Association and National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases. The prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:742-9.
7. Wens J. Kan een gezonde leefstijl diabetes voorkomen? Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(1):45-7.
8. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2006;29(1 Suppl):1S-9S.