Samenvatting

Achtergrond

Verschillende studies (1,2) hebben aangetoond dat statinen een stabiliserend effect hebben op de ontwikkeling van cholesterolplaten in de intima van de arteriën. Dit zou moeten resulteren in een betere arteriële doorbloeding.

Bestudeerde populatie

Men includeerde 364 patiënten ouder dan 25 jaar met stabiele, langer dan zes maanden bestaande claudicatio intermittens. Inclusiecriteria waren: Enkel- Arm-Index (EAI) in rust <0,9, die met 20% daalde één minuut na het beëindigen van een gestandaardiseerde loopbandtest en een LDL-cholesterolwaarde <160 mg/dl (4,14 mmol/L). Patiënten die binnen een periode van zes maanden vóór de start van de studie een hartinfarct, CVA of TIA hadden, een coronaire of perifere revascularisatieprocedure ondergingen of binnen een periode van drie maanden een periode van onstabiele angor of DVT doormaakten, werden uitgesloten. Ook patiënten die een revalidatieprogramma volgden, werden geëxcludeerd. Tussen de patiënten van de verschillende studiearmen waren er geen verschillen in cardiovasculaire risicofactoren, gebruik van anti-aggregantia, anticoagulantia, antihypertensiva en vasodilatoren. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was ongeveer 68 jaar, tussen de 35 en 46% rookte en tussen de 15 en 19% had diabetes. De maximale staptijd schommelde tussen 174±18 en 266±16 seconden en de pijnvrije staptijd tussen 121±9 en 137±10 seconden. De EAI schommelde tussen 0,59±0,01 en 0,62±0,002.

Onderzoeksopzet

In dit multicenter gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek werden de patiënten verdeeld over een groep die werd behandeld met 10 mg atorvastatine (n=120), één met 80 mg atorvastatine (n=120) en een placebogroep (n=114). De studie liep over een periode van één jaar.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de verandering in maximale staptijd na twaalf maanden. Secundaire eindpunten waren: verandering in pijnvrije staptijd, functionele status gemeten met verschillende schalen (SF-36, WIQ, LOPAR (Low Level Physical Activity Recall)), EAI en incidentie van acute perifere vasculaire incidenten (toenemende claudicatio, ischemie in rust, perifere revascularisatie, lidmaatamputatie) en cardiovasculaire incidenten (myocardinfarct, CVA en vasculaire sterfte). De analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Door te vroege afsluiting van de studie in één centrum gingen de gegevens van tien patiënten verloren. Gegevens van 354 patiënten kwamen in aanmerking voor analyse.Na één jaar behandelen was er geen statistisch significant verschil in maximale staptijd tussen de verschillende groepen (toename met 90±18 seconden in de atorvastatinegroepen versus 50±12 seconden in de placebogroep; p=0,37). De pijnvrije staptijd nam toe met 810±15 seconden (toename van 63%) in de 80 mg atorvastatinegroep vergeleken met 39±8 seconden (38% toename) in de placebogroep (verschil van 39±8 seconden; p=0,025). Tussen de 10 mg atorvastatinegroep en de placebogroep was er geen significant verschil. De EAI bleef gelijk. Enkel op de LOPAR-schaal kon men een toename vaststellen van fysieke activiteit in de atorvastatinegroep. Vijf patiënten overleden in de atorvastatinegroepen tegenover één in de placebogroep. Er waren vijf majeure cardiovasculaire incidenten in de 10 mg atorvastatinegroep, vier in de 80 mg atorvastatinegroep en drie in de placebogroep. In alle atorvastatinegroepen tezamen waren er drie perifere vasculaire incidenten, vergeleken met negen in de placebogroep (RRR 66%; p=0,003; NNT 16).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat atorvastatine de pijnvrije staptijd en fysieke activiteit bij patiënten met claudicatio intermittens verbetert. Deze patiënten zouden naast de winst met betrekking tot hun cardiovasculaire risico ook winnen aan levenskwaliteit.

Financiering

Pfizer, Inc.

Belangenvermenging

De sponsor was betrokken bij de goedkeuring van het protocol, de monitoring, de verzameling en analyse van de gegevens en de publicatie van het artikel.

Bespreking

Achtergrond

In het Amsterdamse ‘Transitie-project’ was de incidentie van claudicatio intermittens 2,8 gevallen per duizend patiënten per jaar: 2,7 bij mannen en 3 bij vrouwen. De incidentie was 0,5 per duizend per jaar voor de leeftijdscategorie van 25-44, maar liep op tot 12,6 per duizend per jaar voor de leeftijdscategorie boven de 75 jaar (3). Deze ziekte is progressief. Zo heeft iemand met een EAI van 0,5 dertien keer meer kans om zich nog nauwelijks te kunnen verplaatsen na twee jaar, in vergelijking met iemand met een normale EAI (4). In de HPS-studie stelde men in de groep met perifeer arterieel vaatlijden zonder coronaire hartziekte een RRR vast van 19% (NNT 18) voor het samengestelde eindpunt (5).

Klinische betekenis

De studieopzet, randomisering, blindering, de keuze van betrouwbare meetinstrumenten en de statistische analyse voldoen aan de kwaliteitsnormen. Toch spreken de resultaten elkaar tegen. Zo is de maximale staptijd statistisch niet significant veranderd in tegenstelling tot de pijnvrije staptijd, die in de 80 mg atorvastatinegroep significant was toegenomen. Wanneer we kijken naar de betekenis van de winst, stellen we vast dat een winst in pijnvrije staptijd misschien de drempel haalt van de statistische significantie. Nochtans kan men moeilijk verdedigen dat een winst van 42 seconden klinisch relevant is. Een analoge studie met simvastatine scoorde met 95 seconden winst (p<0,0001) statistisch zelfs beter (6), maar voor de patiënt blijft de kruidenier of de slager of de volgende bank in het park even moeilijk bereikbaar.

Voor de secundaire eindepunten, de incidentie van perifeer en cardiaal vasculair lijden, beschikte de studie over onvoldoende power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power om iets te kunnen aantonen. Men vermeldt wel de p-waarden voor het verschil tussen de groepen. Deze zijn statistisch significant, maar men rapporteert geen relatief risico met betrouwbaarheidsinterval. Een truc om de minder kritische lezers op het verkeerde been te zetten? Zeker omdat de instrumenten die peilen naar levenskwaliteit eveneens tegengestelde resultaten geven, is de conclusie van de auteurs op zijn minst voortvarend. Twee niet-medicamenteuze interventies blijven zinvol. Rookstop zou vooral effect hebben op de progressie van de ziekte en resulteren in een daling van het aantal ingrepen. Nochtans kon een metaanalyse door de heterogeniteit van de uitkomsten geen toename aantonen van de loopafstand (7,8). Bewegen zou een verlenging van de loopafstand met 150% en een toename van de looptijd met zes minuten tot gevolg kunnen hebben (9).

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie besluit dat behandeling gedurende een jaar met atorvastatine 80 mg per dag bij patiënten met perifeer obstructief arterieel vaatlijden, de pijnvrije staptijd doet toenemen. Deze toename is echter zo gering (42 seconden) dat de klinische relevantie ervan in twijfel getrokken moet worden. Er is evidentie voor het nut van twee niet-medicamenteuze interventies bij patiënten met perifeer arterieel vaatlijden: bewegen en stoppen met roken. Daarnaast dient men bij deze patiënten de verschillende cardiovasculaire risico’s te behandelen zoals de aanbevelingen aangeven.

De redactie

1. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, Albers JJ. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993;87:1781-91.
2. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicenter Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-8. Erratum in Lancet 1994;344:762.
3. Okkes IM, Oskam SK, Lamberts H. Van klacht naar diagnose. Episodegegevens uit de huisartspraktijk. Bussum: Coutinho, 1998.
4. Mcdermott MM, Liu K, Greenland P, et al. Functional decline in peripheral arterial disease. Associations with ankle brachial index and leg symptoms. JAMA 2004;292:453-61.
5. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
6. Aronow WS, Nayak D, Woodworth S, Ahn C. Effect of simvastatin versus placebo on treadmill exercise time until the onset of intermittent claudication in older patients with peripheral arterial disease at six months and at one year after treatment. Am J Cardiol 2003;92:711-2.
7. Smith I, Franks PJ, Greenhalgh RM, et al. The influence of smoking cessation and hypertriglyceridaemia on the progression of peripheral arterial disease and the onset of critical ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg 1966;11:402-8.
8. Girolami B, Bernardi E, Prins MH, et al. Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline or nafronyl. Arch Intern Med 1999;159:337-45.
9. Leng GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermittent claudication (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester (UK): John Wiley & Sons, Ltd.