Samenvatting

Achtergrond

Uit studies blijkt dat cholinesterase-inhibitoren na drie tot twaalf maanden kleine verbeteringen geven in cognitieve en globale beoordelingsschalen bij milde tot matige ziekte van Alzheimer (1). Deze studies geven echter een vertekend beeld door selectieve uitval en korte follow-up en kunnen bovendien geen verbetering van kwaliteit van leven aantonen. Vragen over de duur van een behandeling, de optimale dosering, de rol van genetische factoren in het voorspellen van de respons na twaalf weken behandeling en over wie uiteindelijk baat heeft bij een behandeling met donepezil, bleven onbeantwoord.

Bestudeerde populatie

Patiënten met de ziekte van Alzheimer die op klinische basis werd gediagnosticeerd volgens de DSMIV- criteria, al of niet met een bijkomende diagnose van vasculaire dementie, kwamen in aanmerking voor inclusie. Bijkomende inclusiecriteria waren: niet in een instelling opgenomen zijn en beschikken over een vaste verzorger. Patiënten die reeds een cholinesterase- inhibitor gebruikten of bij wie donepezil gecontraïdiceerd was, werden geëxcludeerd. Uiteindelijk werden 565 patiënten met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 76 jaar (46-93) en 60% vrouwen in de studie opgenomen. De gemiddelde MMSE-score bij aanvang van de studie was 19 (10-26). Ongeveer 16% leed aan vasculaire dementie, 4% had Parkinsonisme en 10% vertoonde psychotische symptomen. Deze algemene karakteristieken waren niet significant verschillend tussen de interventie- en de controlegroep.

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie werden de deelnemers verdeeld in een groep die 5 mg donepezil per dag kreeg en een groep die placebo kreeg. De 486 patiënten die na deze inloopperiode van twaalf weken overbleven, werden voor een langere follow-up (driemaal 48 weken) opnieuw gerandomiseerd in een placebogroep (n=244) en een 5 of 10 mg donepezilgroep (n=242). De behandelperiodes van 48 weken werden gescheiden door een wash-out periode van vier tot zes weken.

Uitkomstmeting

De twee primaire uitkomsten waren opname in een instelling en toename van de lichamelijke beperking, gedefinieerd als het verlies van twee van de vier basale en zes van de elf instrumentale activiteiten van de BADLS-score. Overlijden door de ziekte van Alzheimer, neveneffecten van de behandeling en studie- uitval werden eveneens opgevolgd. Daarnaast werd ook een economische evaluatie uitgevoerd.

Resultaten

Tijdens de inloopperiode van twaalf weken stapten significant meer patiënten die donepezil namen uit de studie (11% versus 5%, p=0,007) omwille van neveneffecten. Over de eerste twee jaar werd een gemiddelde verbetering vastgesteld van de cognitie met 0,8 punten (95% BI 0,5 tot 1,2; p<0,0001) op de MMSE-schaal en van de lichamelijke beperking met 1,0 punt (95% BI 0,5 tot 1,6; p<0,0001) op de BADLS-schaal. Na drie jaar was er geen significant verschil tussen de donepezil- en de placebogroep in plaatsing in een instelling (42% versus 44%; p=0,4) en in toename van de lichamelijke beperking (58% versus 59%; p=0,4). Evenmin werd tussen beide groepen een verschil gevonden wat psychische en gedragsstoornissen betreft, psychisch welbevinden van de voornaamste verzorger, verzorgingskosten, onbetaalde verzorgingstijd, neveneffecten en overlijden ten gevolge van Alzheimer. Er werd geen verschil gezien tussen de 5 en 10 mg donepezildosering. Multivariate analyse toonde een slechtere cognitieve respons in geval van een hogere NPI-score bij aanvang (p=0,01) en bij afwezigheid van een vasculaire component (p=0,02). De functionele respons was kleiner bij patiënten die tegelijkertijd leden aan de ziekte van Parkinson (p=0,008). Kostenbatenanalyse toonde geen kostenbesparing voor de donepezilgroep.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat een behandeling met donepezil niet kosteneffectief is en geen klinisch relevante voordelen oplevert. Voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Alzheimer zijn effectievere behandelingen dan cholinesterase-inhibitoren nodig.

Financiering

‘NHS Executive R&D (West Midlands)’ en de ‘Health Authorities van West-Midlands, East Lancashire, Iechyd Morgannwg en North Nottingham’

Belangenvermenging

De sponsor was niet betrokken bij de studieopzet, verzameling, verwerking en interpretatie van de resultaten en de publicatie van het artikel. Eisai en Pfizer, de bedrijven waarbij de studiemedicatie werd gekocht, waren niet betrokken bij de studie en publicatie. Twee onderzoekers werden wel door deze firma’s betaald voor het bijwonen van congressen.

Bespreking

Onafhankelijke studie

Ongeveer 6% van de mensen die ouder zijn dan 65 jaar en 30% ouder dan 90 jaar lijdt aan één of andere vorm van dementie. Dementie is zeldzaam vóór de leeftijd van 60 jaar. Alzheimer en vasculaire dementie (inclusief ‘mixed dementia’) zijn verantwoordelijk voor 35- 50% van alle dementiegevallen (2). De auteurs hadden een ambitieus plan om een grote studie op te zetten, die een weerspiegeling zou geven van de dagelijkse realiteit en de bedoeling had om op verschillende onbeantwoorde vragen een antwoord te formuleren. Deze studie verschilt daardoor op verschillende vlakken van de reeds uitgevoerde RCT’s (1,3). Een belangrijk verschil is de onafhankelijke financiering tegenover de rechtstreekse sponsoring door de donepezilproducenten. Zo konden opzet, analyse en rapportage onafhankelijk gebeuren. Anderzijds werd hierdoor de power van deze studie nadelig beïnvloed. De onderzoekers hadden gehoopt om in twee à drie jaar drieduizend Alzheimerpatiënten te kunnen includeren, maar uiteindelijk werden dit er om verschillende redenen slechts 565. De voornaamste reden was een tegenwerking van de fabrikant van donepezil die de levering van de onderzoeksmedicatie vertraagde. De studie kon evenmin worden verlengd omdat na publicatie van de NICE-richtlijn in 2001 alle Alzheimerpatiënten de mogelijkheid kregen om donepezil te nemen. Een nadeel van deze kleinere onderzoekspopulatie is een beperking in de subgroepanalyse (mede door de aanzienlijke uitval). In ieder geval wordt hiermee het belang van voldoende financiering van onafhankelijk onderzoek aangetoond.

Dicht bij de dagelijkse praktijk

Een ander verschil met vorige studies betreft de inclusiecriteria: in deze studie werd geopteerd voor een inclusie op basis van klinische tekenen (DSM-IV-criteria), een CT-scan werd niet gevraagd. Omdat de patiënten nog niet in een instelling waren opgenomen, was het een heterogene groep met een MMSEscore van 10 tot 26 (mild tot matig Alzheimer), waarbij vasculaire dementie niet was uitgesloten. De bedoeling van de onderzoekers was om zo dicht mogelijk bij de klinische realiteit te werken. Het mogelijk verwateren van het effect doordat slechts een deel van de geïncludeerde patiënten baat zou hebben bij een donepezilbehandeling, probeerde men op te vangen door subgroepanalyse. In eerdere RCT’s werd gestreefd naar een meer homogeen samengestelde onderzoekspopulatie.

Een derde verschil is het gebruik van andere uitkomstmaten: in deze studie werd vooral gekeken naar een uitstel van plaatsing in een instelling en de verbetering van het functioneren en lichamelijke beperkingen, terwijl andere RCT’s vooral verbetering in cognitie en klinische verbetering (beoordeeld door de behandelende arts) opvolgden. In deze studie werd ook een statistisch significante verbetering vastgesteld op cognitie, maar het verschil was klein en klinisch niet relevant. Daarnaast heeft men in deze studie ook oog voor kwaliteit van leven van de patiënt en van de voornaamste mantelzorger, uitkomstmaten die in vorige RCT’s onvoldoende werden opgevolgd. Men deed tevens een economische evaluatie die in het nadeel van donepezil uitviel. Een vierde verschil is de langere opvolging (tot ongeveer drie jaar vergeleken met maximaal 54 weken in andere RCT’s), inclusief een betere opvolging van patiënten die uit de studie stapten. De uitval was aanzienlijk en te wijten aan verschillende factoren zoals overlijden, opname in een instelling en teveel neveneffecten. Van de 565 deelnemers zijn er maar twintig die gedurende drie jaar in de studie gebleven (de uitval was vergelijkbaar in beide groepen).

Aanvulling op bestaande evidentie

De resultaten van deze studie zijn een aanvulling van reeds ingenomen standpunten. De Cochrane review 1 en Clinical Evidence (4) geven aan dat donepezil een stabilisatie of hooguit een lichte verbetering van de cognitieve functies kan bewerkstelligen, maar dat door gebrek aan aanvullende parameters zoals kwaliteit van leven, dagelijks functioneren en economische evaluatie en tal van neveneffecten, deze behandeling niet zomaar gestart dient te worden bij alle Alzheimerpatiënten. De NICE-richtlijn 2001 (5) werd mede door de magere bevindingen van deze AD2000-studie aangepast: donepezil wordt niet meer aanbevolen voor de behandeling van milde tot matige vormen van Alzheimer (6). De NHG-Standaard (7) adviseert eveneens om geen cholinesteraseremmers te gebruiken in de behandeling van de ziekte van Alzheimer. De uitspraken over de cholinesteraseremmers, die terug te vinden zijn in de kernboodschappen van het dementienummer van Minerva (8,9) en die pleiten voor terughoudendheid in het voorschrijven van deze medicatie, het versterken van de mantelzorg en het terugschroeven van het gebruik van psychofarmaca, worden door deze studie bevestigd.

Besluit

Deze studie besluit dat de mogelijke winst in cognitie van een behandeling met donepezil bij patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer klinisch niet relevant is en niet resulteert in beter functioneren of een betere levenskwaliteit of in uitstel tot opname in een instelling. Donepezil is daarom niet aangewezen in de behandeling van milde tot matige Alzheimerdementie.

1. Birks JS, Harvey R. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software.
2. Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurology 2000;54(11 Suppl):S4-9.
3. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease: a meta-analysis. CMAJ 2003;169:557-64.
4. Warner J, Butler R, Arya P. Dementia. Effects of treatments on cognitive symptoms. Clin Evid 2004;12:1366-80.
5. National Institute of Clinical Exellence. Guidance on the use of donepezil, rivastigmine and galantamine for the treatment of Alzheimer's disease. NICE 2001. Technology Appraisal Guidance, no 19.
6. National Institute of Clinical Exellence. Appraisal Consultation Document: Alzheimer's disease - donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine (review). NICE 2005.
7. Wind AW, Gussekloo J, Vernooij-Dassen MJFJ, et al. NHG-Standaard Dementie (tweede herziening). Huisarts Wet 2003;46:754-67.
8. Redactie. Kernboodschappen. Minerva 2002;1(8):14.
9. Roland M. Donezepil. Minerva 2002;1(8):5-6.