Bij voorkamerfibrillatie (VKF) met verhoogd risico van trombo-embolie (TE), vermindert orale anticoagulatie in de vorm van vitamine K-antagonisten het risico van CVA. Deze orale anticoagulantia hebben echter ook nadelen: noodzaak van strikte biologische monitoring (INR), risico van medicamenteuze interacties en van hemoraggieën. Sinds enige tijd zijn er nieuwe anticoagulantia beschikbaar op de markt. In Europa zijn deze middelen op dit ogenblik alleen geregistreerd voor de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) na orthopedische chirurgie. Bij de nieuwere orale anticoagulantia schuift men vooral het gebruiksgemak naar voor als pluspunt: geen biologische monitoring nodig, vaste dosis en minder risico’s van interacties. Hun nadelen komen minder vaak aan bod. Recent keurde het FDA dabigatran goed voor de preventie van TE bij VKF en de studies die apixaban en rivaroxaban evalueren zijn nog lopende.

In 2010 publiceerde Minerva een duiding over de RE-LY-studie (1,2). Deze studie onderzocht het nut van dabigatran versus warfarine bij patiënten met VKF. We besloten toen dat dabigatran in theorie een alternatief kan zijn voor vitamine K-antagonisten (geen biologische monitoring nodig, vaste dosis, minder medicamenteuze interacties). Er blijven echter nog onzekerheden: de aanpak van bloedingen o.a. bij overdosering (geen antidoot beschibaar) en de veiligheid op lange termijn die nog moet geëvalueerd worden. In deze eerste publicatie van de RE-LY-studie vermeldden de auteurs een samengesteld eindpunt dat het netto klinische voordeel moet aantonen: CVA, systemische embolie, longembool, myocardinfarct, mortaliteit of ernstige bloedingen. Voor dabigatran 220 mg per dag was er geen netto winst in vergelijking met warfarine (p=0,10). Voor dabigatran 300 mg per dag was het voordeel randsignificant en de klinische relevantie zeer twijfelachtig (RR 0,91; 95% BI van 0,82 tot 1,00; p=0,04).

Publicaties met deelanalyses van de RE-LY-studie schoten als paddestoelen uit de grond.

In een eerste secundaire analyse onderzochten Diener et al. de subgroep van patiënten met voorgeschiedenis van CVA of TIA (3). De resultaten toonden aan dat er geen verschil was met de patiënten die bij de inclusie geen CVA of TIA hadden doorgemaakt. In de subgroep van patiënten met voorgeschiedenis van CVA of TIA was er evenmin een voordeel van dabigatran versus warfarine, maar dabigatran 220 mg per dag leidde wel tot minder majeure bloedingen.

In een tweede publicatie vergeleken Ezekowitz et al. de subgroep van patiënten die vóór de inclusie in de studie een vitamine K-antagonist namen gedurende minstens 61 dagen versus deze met ≥62 dagen behandeling (4). De auteurs besloten dat een eerdere behandeling (minstens 62 dagen) niets verandert aan de resultaten van dabigatran. In tegenstelling tot de hoofstudie was er voor ernstige bloedingen geen verschil tussen dabigatran 220 mg per dag en warfarine (p=0,19).

In een derde publicatie onderzochten Freeman et al. op basis van o.a. de RE-LY-studie, de incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) van dabigatran versus warfarine voor de Verenigde Staten (5). De ICER/QALY kwam op $ 50 000 voor dabigatran 300 mg per dag met een dagelijkse kostprijs van $ 13,70. Als we dit toepassen op de verpakking van Pradaxa® 60 maal 75 mg, zou dit voor België een publieksprijs betekenen van € 8,86. Bij sensitiviteitsanalyses bleef de ICER/QALY lager dan $ 85 000.

Besluit

Deze secundaire analyses van de RE-LY-studie onderzochten het nut van dabigatran versus warfarine bij verschillende subgroepen van patiënten en ook op het economische vlak. De analyses bevestigen onze eerdere conclusie: de netto-winst is onduidelijk en de kostprijs is hoog.

Referenties

1. Chevalier P. Dabigatran of warfarine bij voorkamerfibrillatie? Minerva 2010;9(5):58-9.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
3. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al; RE-LY study group. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010;9:1157-63.
4. Ezekowitz MD, Wallentin L, Connolly SJ, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran and warfarin in vitamin K antagonist naïve and experienced cohorts with atrial fibrillation. Circulation 2010;122:2246-53.
5. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2011;154:1-11.