Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Franstalige redactie

Minerva heeft al verschillende studies besproken over de behandeling en de preventie van recidiverende veneuze trombo-embolische gebeurtenissen met dabigatran, rivaroxaban en apixaban, de 3 nieuwe orale anticoagulantia die momenteel beschikbaar zijn in België. Rivaroxaban is besproken naar aanleiding van de twee EINSTEIN-studies (de DVT- en extention-studie, samengevoegd in 1 publicatie) (1,2) en de EINSTEIN–PE-studie (3,4). Dabigatran is besproken naar aanleiding van de RE-COVER-studie (5,6). De AMPLIFY-studie met apixaban is nog niet voltooid.

Het bleef moeilijk om het reëele klinische voordeel te beoordelen van rivaroxaban voor deze indicatie. Rivaroxaban was niet inferieur aan enoxaparine gevolgd door een vitamine K-antagonist voor de acute behandeling en de preventie van een symptomatische diepe veneuze trombose en was beter dan placebo bij verderzetting van de behandeling gedurende 6 tot 12 maanden na de conventionele anticoagulatieperiode van 6 tot 12 maanden (2).

Ook van dabigatran is de non-inferioriteit aangetoond op het vlak van werkzaamheid versus 10 dagen heparine, gevolgd door warfarine gedurende 6 maanden (6).

Het risico van majeure bloedingen (primaire uitkomstmaat voor veiligheid) is niet significant verschillend tussen de nieuwe orale anticoagulantia en warfarine bij de behandeling en de initiële preventie van trombo-embolie (EINSTEIN- (1) en RE-COVER-studies (5)).

De resultaten van de AMPLIFY-studie met apixaban zijn nog niet bekend. Toch geeft een publicatie in 2013 de resultaten weer van de dubbelblinde AMPLIFY-EXT-studie (7). Hierbij vergeleken de auteurs apixaban (2,5 of 5 mg tweemaal per dag) met placebo (1:1:1) gedurende 12 maanden na een eerste anticoagulatiebehandeling van 6 tot 12 maanden voor veneuze trombo-embolie onder meer bij patiënten die de AMPLIFY-studie beëindigden (34% van de 2 486 gerandomiseerde deelnemers). Ze onderzochten het nut van het al dan niet verderzetten van een anticoagulatiebehandeling o.m. omwille van een verhoogd risico van recidiverende trombo-embolie bij ongeveer 1/5 van de geïncludeerde patiënten door actieve kanker (1,1 tot 2,2% naargelang de studie-arm), persisterende of permanente immobilisatie (2,3 tot 3,6%), antecedent van diepe veneuze trombose of longembool (11,8 tot 14,5%), gekend protrombotisch genotype (3,2 tot 4,3 %). De primaire uitkomstmaat was een eindpunt samengesteld uit recidief van veneuze trombo-embolie of globale mortaliteit. Het relatieve risico voor deze uitkomstmaat was significant gedaald met apixaban 2,5 mg (RR 0,33; 95% BI van 0,22 tot 0,48) en apixaban 5 mg (RR 0,36; 95% BI van 0,25 tot 0,53).

Een recifief van trombo-embolie komt frequent voor na het stopzetten van de anticoagulatiebehandeling: bij de opvolging van cohortes over 2 tot 8 jaar zijn cumulatieve incidenties vermeld die variëren van 19 tot 30% (8). Bij patiënten zonder reversibele risicofactoren zijn incidenties vastgesteld van 6 tot 10% per jaar (9) of van 40% na 5 jaar (10). De beperkingen en het bloedingsrisico van een behandeling met een vitamine K-antagonist vormen dikwijls de aanleiding om te stoppen met deze behandeling.

In de AMPLIFY-EXT-studie treden in de placebogroep meer bloedingen op dan in de apixabangroep, maar het verschil is statistisch gezien niet significant. Dat heeft evenwel te maken met een tekort aan power van de studie. Hetzelfde geldt voor het bloedingsrisico dat hoger ligt bij de dosering van 2 x 2,5 mg dan bij de dosering van 2 x 5 mg: RR 1,93 (95% BI van 0,18 tot 21,25). In de EINSTEIN-extension-studie bedraagt de incidentie van majeure bloedingen 0,7% in de rivaroxabangroep tegenover 0% in de placebogroep. De evaluatie van het bloedingsrisico in de dagelijkse praktijk zou tot heel andere resultaten kunnen leiden, zoals we vaststelden bij het gebruik van de nieuwe orale anticoagulantia voor andere indicaties.

Besluit

Deze RCT toont aan dat apixaban (2 x 2,5 mg of 2 x 5 mg per dag) na de conventionele anticoagulatieperiode van 6 tot 12 maanden voor een trombo-embolische gebeurtenis, gepaard gaat met minder recidieven van trombo-embolie dan placebo. Eén vijfde van de onderzochte populatie waren patiënten met een verhoogd risico van recidief. Het bloedingsrisico bij deze langetermijnbehandeling is nog niet geëvalueerd in de dagelijkse praktijk en is nog niet vergeleken met het risico van de vitamine K-antagonisten.

Referenties

1. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510
2. Chevalier P. Rivaroxaban voor diepe veneuze trombo-embolie? Minerva 2011;10(3):36-7.
3. Büller HR, Prins MH, Lensing AW, et al; EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366:1287-97.
4. LRM. Rivaroxaban voor de behandeling van symptomatisch longembool? Minerva online 28/01/2013.
5. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-52
6. Chevalier P. Dabigatran voor veneuze trombo-embolie. Minerva online 28/08/2010.
7. Agnelli G, Buller H, Cohen A, et al; AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699-708.
8. Middeldorp S. Duration of anticoagulation for venous thromboembolism. [Editorial] BMJ 2011;342:d2758.
9. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al; WARFASA Investigators. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366:1959-67.
10. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism: a prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica 2007;92:199-205.