Samenvatting

Achtergrond

Ondanks uitgebreid onderzoek blijft de bijdrage van de D-dimeertest in de diagnose van DVT of longembolie onduidelijk. Dit is ten dele te verklaren door het bestaan van verschillende soorten tests met elk hun eigen sensitiviteit en specificiteit.Wat is nu de meest accurate test?

Methode

Geraadpleegde bronnen De auteurs zochten tot januari 2003 in Pubmed (vanaf 1983) en EMBASE (vanaf 1988) naar studies waarin men D-dimeertests gebruikte om DVT of longembolie uit te sluiten. Tevens zocht men in de referentielijsten van alle originele studies en reviews.

Geselecteerde studies

Elke studie werd door twee auteurs op basis van elf inclusiecriteria geëvalueerd (1,2). Deze hadden betrekking op studiepopulatie, onderzoeksopzet en uitkomstmeting. Van de 108 studies die in de analyses werden gebruikt, voldeden er 78 aan alle inclusiecriteria (49 met DVT en 31 met longembolie als uitkomst).

Bestudeerde populatie

Alle studies includeerden patiënten met vermoeden van DVT of longembolie. De prevalentie van DVT was in deze studies gemiddeld 36% (95% BI 20 tot 78) en van longembolie 25% (95% BI 8 tot 62). Daarbij waren ook patiënten met uiteenlopende comorbiditeit (bindweefselziekte, coronair hartlijden, systemische infecties, DVT of longembolie in de voorgeschiedenis). Ook zwangere vrouwen, vrouwen postpartum en postoperatieve of posttraumapatiënten waren opgenomen in de studies.

Bestudeerde testen

De onderzochte D-dimeertests waren: conventionele ELISA (8 uur), kwantitatieve (cijfer) snelle (35 min.) ELISA, semi-kwantitatieve (kleurintensiteit) snelle ELISA (<10 min.), kwalitatieve (positief versus negatief ) snelle ELISA (10 min.), kwantitatieve (cijfer) latex agglutinatietest (7 tot 15 min.), semi-kwantitatieve (mate van klontering) latex agglutinatietest (3 tot 4 min.), volbloed (positief versus negatief ) agglutinatietest (2 min.). Als referentietest voor DVT gebruikte men compressie-echografie, venografie, een combinatie van beide of (impedantie) plethysmografie. De referentietests voor longembolie waren pulmonaire angiografie, ventilatie-perfusiescan, een combinatie van beide of impedantie plethysmografie.

Uitkomstmeting

De uitkomsten waren sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve likelihood ratio van verschillende D-dimeertests voor de diagnose van DVT of van longembolie. Men deed drie afzonderlijke analyses. Een eerste analyse gebeurde met de gegevens van 31 studies die voldeden aan alle inclusiecriteria en die twee of meer tests, waarvan één ELISA-test, vergeleken. In een tweede analyse werden de 31 studies van de eerste analyse samengenomen met 47 studies die aan alle inclusiecriteria voldeden, maar waarbij geen vergelijkende ELISA-test werd uitgevoerd (78 studies in totaal). Een sensitiviteitsanalyse werd uitgevoerd met de voorafgaande studies, samen met nog 30 studies die niet voldeden aan alle inclusiecriteria (in totaal 108 studies).

Resultaten

Diagnose van DVT

Uit de eerste analyse (20 studies) bleek dat de verschillende ELISA-tests gevoeliger zijn dan de latex- en volbloedtests. De latex- en volbloedtests waren daarentegen specifieker dan de ELISA-tests. Dit werd bevestigd in de tweede analyse (49 studies). De ELISA en de kwantitatieve snelle ELISA hadden de laagste negatieve likelihood ratio’s (zie tabel). De positieve likelihood ratio’s voor alle D-dimeertests waren niet significant verschillend. De ELISA-, de kwantitatieve snelle ELISA- en de kwalitatieve snelle ELISA-tests hadden de laagste variabiliteit in sensitiviteit.

Diagnose van longembolie

Uit de eerste analyse (elf studies) bleek dat de conventionele ELISA, de kwantitatieve snelle ELISA en de semikwantitatieve snelle ELISA gevoeliger zijn dan de volbloed agglutinatietest. De volbloed agglutinatietest en de kwalitatieve snelle ELISA waren wel specifieker dan de andere D-dimeertests. Dit werd grotendeels bevestigd in de tweede analyse (31 studies). De conventionele ELISA, kwantitatieve en kwalitatieve snelle ELISA hadden de laagste negatieve likelihood ratio’s. De positieve likelihood ratio’s voor alle D-dimeertests waren niet significant verschillend. De laagste variabiliteit in sensitiviteit werd gezien voor de ELISA-tests.

Sensitiviteitsanalyse

Een sensitiviteitsanalyse veranderde de resultaten van de eerste twee analyses niet. Multivariate analyse toonde aan dat de keuze van de referentietest, de populatie en de prevalentie van DVT of longembolie de uitkomst niet beïnvloeden.

Conclusie van de auteur

De auteurs concluderen dat de ELISA-tests de beste sensitiviteit en negatieve likelihood ratio’s hebben. Om een DVT of longembolie uit te sluiten, is een negatief resultaat van de semi-kwantitatieve ELISA-test even waardevol als een normale ventilatie-perfusiescan of een negatieve compressieechografie.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Ruim spectrum van studies

Wanneer we de inclusiecriteria bekijken kunnen we vaststellen dat de studies die voor de twee analyses werden gebruikt, voldeden aan alle eisen die gesteld worden aan een diagnostisch experiment. Daarbij is door het samenvoegen van de studies met verschillende tests het spectrum van comorbiditeit en het verschil in leeftijd van de patiënten breed genoeg. Tevens waren de prevalenties van zowel DVT als longembolie uiteenlopend.

Semi-kwantitatieve ELISA springt eruit

Wanneer de auteurs kiezen voor de semi-kwantitatieve ELISA-test als goede uitsluiter, dan hebben ze daar goede argumenten voor. De test komt als beste uit de analyse en kan snel worden uitgevoerd. De negatieve likelihood ratio is ongeveer 0,10, hetgeen overeenkomt met een ontkennende kracht van 10. Dit betekent dat de kans op DVT of longembolie na de test ongeveer tien keer kleiner is geworden. Een voorkans van 5% (de kans op DVT bij een patiënt in de huisartspraktijk met een gezwollen enkel (3)) wordt dan ongeveer 0,5%. Men spreekt terecht van een goed argument (4). Deze verhouding wordt vooral bepaald door het beperkt aantal vals-negatieve testresultaten. Echter, bij patiënten met een hoge voorkans wordt deze groep van vals-negatieven in absolute aantallen te groot om de test nog te kunnen gebruiken. De beste positieve likelihood ratio haalt de drempel van 6 niet. Dit betekent dat een positief testresultaat onvoldoende discrimineert tussen terecht- en vals-positieven (4). Er schuilt echter een addertje onder het gras: de betrouwbaarheidsintervallen (de grenzen waarbinnen de ‘werkelijke’ waarde ligt) voor de negatieve likelihood ratio’s reiken soms tot over de drempel van het zwakke of zelfs indifferente argument. Wanneer deze grenswaarden worden overschreden en het vermogen van de test om te discrimineren tussen valsnegatieven en terecht-negatieven te klein wordt, kan men de bruikbaarheid van de test in vraag stellen. Zeker in geval van een meta-analyse, waar het juist de bedoeling is om door het samenbrengen van gegevens te komen tot een meer betrouwbare puntschatting van een uitkomst.

Recente studies

De conclusies van deze meta-analyse worden bevestigd in een recent klinisch experiment (5) en een systematische review (6-. Deze review had dezelfde doelstelling, maar men includeerde enkel studies die bij inclusie de patiënten volgens risico hadden gestratificeerd aan de hand van een gestandaardiseerde test. Voor de pooling hield men enkel de patiënten met een laag risico over. Voor de SimpliRed D-dimeertest (volbloed) kwam men uit op een negatieve likelihood ratio van 0,16 (95% BI 0,27 tot 0,10), ofwel een ontkennende kracht van 6. Voor de zeer sensitieve Ddimeertest (ELISA-varianten) was de negatieve likelihood ratio 0,05 (95% BI 0,14 tot 0,02), ofwel een ontkennende kracht van 20. Dit laatste onderbouwt zeker de keuze van een ELISA-test als meest betrouwbare test. Voor de verschillende experimenten die in deze review werden opgenomen, was de nakans bij laagrisicopatiënten bij een negatief resultaat van de D-dimeertest 0,5%.

Aanbeveling voor de praktijk

Uit deze meta-analyse blijkt dat de semi-kwantitatieve ELISA-test voor de bepaling van D-dimeren bij patiënten met een vermoeden van diepe venueze trombose of longembolie de beste D-dimeertest is om een DVT of longembolie uit te sluiten: een negatief testresultaat bij een patiënt met een lage voorkans is een voldoende sterk argument om de diagnose uit te sluiten.Wanneer men D-dimeren laat bepalen, is de semi-kwantitatieve ELISA-test dus de beste keuze.

De redactie

1. Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’ guides to the medical literature III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? JAMA 1994;271:389-91.
2. Offringa M, Assendelft WJJ, Scholten RJPM. Inleiding in evidence based medicine. Klinisch handelen gebaseerd op bewijsmateriaal. Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum, 2000: 33-46.
3. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Verslag van het Transitieproject. Lelystad: Meditekst, 1991.
4. Van Puymbroeck H, Boeckx J, Blanckaert F, et al. Klinische logica: van diagnostisch landschap tot diagnose. Huisarts Nu 2004;33:201-13.
5. Wells P, Anderson D, Rodger M, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis: randomised controlled trial. N Engl J Med 2003;349:1227-35.
6. Fancher TL, White RH, Kravitz RL. Combined use of rapid Ddimer testing and estimation of clinical probability in the diagnosis of deep vein thrombosis: systematic review. BMJ 2004;329:821-30.