Contexte

Le traitement médicamenteux du diabète de type 2 a été profondément modifié depuis une quinzaine d’années, avec l’apparition des i-SGLT2 et des a-GLP-1 (1). Minerva a suivi de près le positionnement de ces molécules. Les i-SGLT2 ont été initialement proposés comme hypoglycémiants, avec une balance bénéfices-risques peu convaincante (2,3). En revanche, leurs bénéfices au niveau cardiovasculaire et rénal, sans doute liés à leur action diurétique (1), ont été clairement reconnus (4,5). Si les a-GLP-1sont des hypoglycémiants efficaces (6-8), ils sont actuellement testés dans d’autres indications cliniques, dans un contexte d’excès de poids et de ses conséquences métaboliques (9,10), avec d’intéressants résultats à la fois au niveau cardiovasculaire et rénal (11). Le lecteur perspicace comprendra donc intuitivement que les 2 classes médicamenteuses sont en concurrence pour le prescripteur d’un traitement médicamenteux du diabète de type 2 (12), d’où l’intérêt potentiel de l’étude ici analysée (13).

Résumé

Méthodologie

Méta-analyse collaborative sur données individuelles.

Sources consultées

• bases consultées : Medline et Embase
• période : depuis la création des bases jusqu’au 1er janvier 2024
• aucune restriction de langue n’a été appliquée.

Études sélectionnées

• critères d’inclusion
  
  • essais randomisés, en double insu, contrôlés par placebo, à évènements cliniques
  • population adulte (≥ 18 ans)
  • évaluant un inhibiteur de SGLT2 (ou SGLT1/2) sur un critère clinique primaire
  • taille minimale : > 500 participants par groupe
  • durée minimale de suivi : ≥ 6 mois
  • participants avec diabète (type 2 principalement) ou sous ensemble diabétique des essais IC/MRC
• critères d’exclusion
  
  • • type 1 diabète : exclus, sauf EMPA KIDNEY (68 patients DT1 inclus mais analysés séparément, sans impact)
    • essais sans données sur critères CV ou rénaux standardisés
    • essais avec suivi trop court pour évaluer la progression de MRC 
    • pas d’inclusion d’essais uniquement pharmacodynamiques ou de petite taille (< 500 participants/groupe)
• interventions et comparateurs : 
  
  • i-SGLT2 vs placebo ou traitement usuel
• au total, 12 RCTs ont été incluses : 
  
  • essais inclus (par principaux domaines) :
    
    • RCTs étudiant des patients à risque CV athéroscléreux élevé : CANVAS / CREDENCE / DECLARE TIMI 58 / EMPA REG OUTCOME / VERTIS CV, etc.
    • RCTs étudiant des patients avec maladie rénale chronique (MRC) : DAPA CKD, EMPA KIDNEY
    • RCTs étudiant des patients avec insuffisance cardiaque (IC) : DAPA HF, EMPEROR Reduced/Preserved, DELIVER
    • exclusion de SOLOIST WHF.

Population étudiée

• 73 238 patients diabétiques de type 2 à l’enrôlement (sur un total de 89 183 participants) sont identifiés, parmi lesquels 3065 patients reçoivent un a-GLP-1 à l’enrôlement (soit 4% des patients retenus).

Mesure des résultats

• évènements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, mort cardiovasculaire (composite))
  hospitalisation pour décompensation cardiaque ou mort cardiovasculaire (composite)
• progression de la maladie rénale (plus de 40% de perte de clearance), insuffisance rénale terminale ou mort par insuffisance rénale (composite) ; différence de pente de l’évolution de la fonction rénale 
• l’hétérogénéité est mesurée au sein d’une méta-analyse globalisant chaque composite, ou la progression de l’insuffisance rénale
• seuls les effets secondaires « sérieux » sont mesurés (en RR avec IC à 95%)
• les composites sont présentés en HR (avec IC à 95%), calculés par un modèle de Cox, stratifiés selon les critères des essais primaires, sans ajustement pour les différences de caractéristiques entre les groupes avec et sans a-GLP-1, après réagrégation des résultats individuels pour chaque composite, pour chaque type d’essai ; ce sont ces HR qui sont méta-analysés (méta-analyse en 2 étapes) dans chaque groupe 
  les différences de pente sont présentées en différences relatives (%), qui sont méta-analysées.

Résultats

• résultats des méta-analyses pour chaque composite (en HR et avec IC à 95%)

•   résultats des méta-analyses pour la décroissance de clearance (en % et avec IC à 95%)

•          effets indésirables (en RR et avec IC à 95%)

Conclusion des auteurs

Les effets des i-SGLT2 sur les évènements cardiovasculaires ou rénaux sont comparables, avec ou sans utilisation concomitante d’un a-GLP-1 ; ces résultats suggèrent un effet indépendant de ces deux classes médicamenteuses et donc sont en faveur des recommandations cliniques prônant la combinaison de ces deux traitements en prévention des complications cardiovasculaires et rénales. 

Financement de l’étude
Fonds publics australiens et une fondation privée (NHMRC Australie + Ramaciotti Foundation)

Conflits d’intérêts des auteurs

Les déclarations d’intérêts des auteurs occupent deux pages du manuscrit.

Discussion

Evaluation de la méthodologie

Il s’agit d’une méta-analyse collaborative avec données individuelles (IPD). Elle réanalyse les données brutes des participants selon des définitions et modèles harmonisés, permettant des analyses de sous groupes robustes et cohérentes. À l’inverse, une méta analyse classique s’appuie le plus souvent sur des résultats publiés agrégés, limitant la précision et l’harmonisation des critères. Ceci étant, il n’est pas mentionné que cette étude ait été inscrite à PROSPERO. L’article ne mentionne pas avoir suivi les recommandations PRISMA, ce qui est cohérent avec le fait qu’il s’agit d’une méta analyse collaborative avec données individuelles  et non d’une revue systématique classique basée sur littérature exhaustive. L’article ne rapporte pas d’évaluation du niveau de preuve avec GRADE ou un autre outil. La robustesse des résultats repose sur l’inclusion d’essais randomisés, les double insu, contrôlés placebo, une adjudication masquée des évènements clinques et une harmonisation des critères de jugement et des analyses.

Dans cette étude atypique, les auteurs, très fortement impliqués dans les essais sélectionnés, réagrègent les données individuelles des patients diabétiques de type 2, stratifiées par type de patients inclus (haut risque cardiovasculaire, décompensation cardiaque stable, insuffisance rénale), comparant i-SGLT2 et placebo. L’intervention’ n’est pas la coprescription, mais l’usage de l’i-SGLT2 ; l’analyse compare l’effet de l’i-SGLT2 chez des patients avec vs sans a-GLP 1 à la baseline. Les critères de jugement mesurés sont des composites, sauf la pente de la fonction rénale. Les résultats chiffrés obtenus, malgré une sophistication réelle des techniques statistiques utilisées, sont de faible valeur, pour les raisons suivantes :

• tous les essais sélectionnés inclus dans l’analyse visent à établir un effet favorable des i-SGLT2, pour les 3 différents types de patients ; tous ces essais ont été financés par l’industrie pharmaceutique. Les auteurs n’ont pas réalisé de funnel plot, car ce n’est pas cohérent avec la stratégie d’inclusion de ce type de méta-analyses. La définition claire des critères d’inclusion et d’exclusion, la transparence de la mention des essais inclus et exclus et le fait que les essais ont été publiés dans des revues majeures servent de critères de qualité.. 
• la présence dans le traitement de base d’un a-GLP-1 étant lié à un choix du prescripteur, les résultats comparés concernent 2 groupes très différents de patients, notamment par le poids et l’utilisation de l’insuline ; il n’y a pas eu d’ajustement à cet égard.
• il y a un fort déséquilibre numérique entre les groupes comparés, ce qui aboutit à des intervalles de confiance très larges pour le groupe avec a-GLP-1.
• il y a peu de précisions sur les effets indésirables dits « sérieux » dans le manuscrit.

Evaluation des résultats

Dans le contexte méthodologique fragile décrit ci-dessus, l’étude ne révèle pas de détérioration significative des effets favorables connus des i-SGLT2 chez les patients diabétiques de type 2 obèses traités concomitamment par a-GLP-1 et cela pour les patients à haut risque cardiovasculaire, en décompensation cardiaque stable ou en insuffisance rénale. Ces résultats ne peuvent pas être étendus à d’autres types de patients. 
Conclure ici que ces deux classes médicamenteuses agissent de manière indépendante est risqué ; en effet, il faut dans le raisonnement tenir compte des mécanismes d’action prouvés de ces molécules, qui ne sont pas totalement différents (par exemple au niveau de la PA systolique, indépendante de l’effet sur le poids pour les a-GLP-1 (14,15)) ; on peut donc faire l’hypothèse que, chez certains types de patients, une classe pourrait « cannibaliser » l’effet de l’autre. De plus, les HR calculés par une technique méta-analytique comme notés dans les tableaux ci-dessus oblitèrent potentiellement des discordances selon les types de patients ; c’est le cas par exemple pour le composite cardiovasculaire chez les patients en décompensation cardiaque stable (HR 0,51 avec a-GLP-1 contre 0,93 sans, ceci nonobstant le large IC). Déduire qu’il y a intérêt à la coprescription nécessiterait des chiffres observés compatibles avec un effet synergique ou additif, ce qui n’est pas le cas dans ce travail. Une vraie RCT parait donc nécessaire, d’autant plus qu’un effet additif est suggéré dans une analyse de cohorte publiée en avril 2024 (16).
Enfin, l’étude ne révèle rien de neuf concernant les effets indésirables, que ce soient des i-SGLT2 ou des agonistes du GLP1. On aurait pu imaginer que chez les patients co-traités, une fréquence anormale de certains effets indésirables eussent pu apparaître, mais le manuscrit est très succinct à ce sujet.

Que disent les guides de pratique clinique ?

La lecture des versions les plus récentes des guides de pratique clinique (17-19), à la recherche d’un rapport bénéfices-risques d’un traitement associant i-SGLT2 et a-GLP-1 chez les patients diabétiques de type 2 en prévention cardiovasculaire et rénale est rendue difficile par l’attribution persistante aux i-SGLT2 d’un rôle hypoglycémiant significatif.
Un guide de pratique publié en 2025 (20), qui inclut dans son argumentaire factuel l’article ici analysé et l’étude de cohorte (16), propose de considérer explicitement les patients qui ont atteint un équilibre glycémique suffisant. Pour ces patients, en distinguant 3 niveaux de risque cardiovasculaire/rénal, i-SGLT2 ou a-GLP-1 ne sont recommandés avec un fort niveau de preuve que pour les patients à haut risque - maladie cardiovasculaire ou rénale établie. L’association des deux peut être acceptée sur la base d’arguments individualisés (poids ou équilibre glycémique, par exemple). En Belgique, le prescripteur devra tenir compte des conditions de remboursement (21).

Conclusion de Minerva

Cette méta-analyse atypique suggère que les effets des i-SGLT2 sur les évènements cardiovasculaires ou rénaux sont comparables, avec ou sans utilisation concomitante d’un a-GLP-1 chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque cardio-vasculaire ou rénal. Les auteurs suggèrent un effet indépendant de ces deux classes médicamenteuses et semblent prôner la combinaison de ces deux traitements en prévention des complications cardiovasculaires et rénales. Les limitations méthodologiques de l’étude ne permettent pas de promouvoir la généralisation de l’association.

Références 

1. Morrison L, Gabison J, Oshman L. GLP-1 RAs and SGLT2-Is to lower glucose and reduce the risk of cardiovascular and diabetic kidney disease. J Am Board Fam Med 2024;37:372-82. DOI: 10.3122/jabfm.2023.230455R1
2. Vanhaeverbeek M. Efficacité et sécurité des gliflozines chez les patients diabétiques de type 2.  MinervaF 2015;14(5):53-4.
3. Monami M, Nardini C, Mannuci E. Efficacy and safety of sodium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2014,16:457-66. DOI: 10.1111/dom.12244
4. Vanhaeverbeek M. Gliflozines : quel bilan en termes d’efficacité et de sécurité à partir des grands essais publiés ? MinervaF 2024;23(1):11-5. 
5. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group; SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium. Impact of diabetes on the ef-fects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022;400:1788-801. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8 
6. Goderis G. Comparaison entre les analogues du GLP-1 et l’insuline basale pour la régulation de la glycémie.  Minerva Analyse 15/05/2019. 
7. Singh S, Wright EE, Kwan AY, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2017;19:228-38. DOI: 10.1111/dom.12805 
8. Abd El Aziz MS, Kahle M, Meier JJ, Nauck MA. A meta-analysis comparing clinical effects of short- or long-acting GLP-1 receptor agonists versus insulin treatment from head-to-head studies in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 2017;19:216-27. DOI: 10.1111/dom.12804
9. Sculier J.P. Le sémaglutide, un médicament potentiellement utile dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. MinervaF 2025;24(7):159-62.  
10. Deanfield J, Verma S, Scirica BM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet 2024;404:773-86. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01498-3
11. Abu-Nejim H, Becker RC. Current perspectives on GLP-1 agonists in contemporary clinical practice from science and mechanistic foundations to optimal translation. Curr Atheroscler Rep 2025;27:99.  DOI: 10.1007/s11883-025-01350-7
12. Pohlman N, Patel PN, Essien UR, et al. Novel cardiometabolic medications in the cardiovascular-kidney-metabolic syndrome era. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2105-22. DOI: 10.1210/clinem/dgaf295
13. Apperloo EM, Neuen BL, Fletcher RA, et al. Efficacy and safety of SGLT2 inhibitors with and without glucagon-like peptide 1 receptor agonists: a SMART-C collaborative meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12:545-57. DOI: 10.1016/S2213-8587(24)00155-4
14. Drucker DJ, Holst JJ. The expanding incretin universe: from basic biology to clinical translation. Diabetologia 2023;66:1765-1779. DOI: 10.1007/s00125-023-05906-7
15. Cherney DZ, Udell JA, Drucker DJ. Cardiorenal mechanisms of action of glucagon-like-peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. Med 2021;2:1203-30. DOI: 10.1016/j.medj.2021.10.004
16. Simms-Williams N, Treves N, Yin H, et al. Effect of combination treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on incidence of cardiovascular and serious renal events: population based cohort study. BMJ 2024;385:e078242. DOI: 10.1136/bmj-2023-078242. Erratum in: BMJ 2024;385:q1094. DOI:  10.1136/bmj.q1094. Erratum in: BMJ 2024;385:q1237. DOI: 10.1136/bmj.q1237.
17. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2022;65:1925-66. DOI: 10.1007/s00125-022-05787-2
18. National Institute for Health and Care Excellence. Type 2 diabetes in adults: management. NICE guideline (NG28).  Published: 02/12/2015, Last updated: 29/06/2022. (accédé le 10/11/2025)
19. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular disease and risk management: Standards of care in diabetes-2025. Diabetes Care 2025;48(1 Suppl 1):S207-S238. DOI: 10.2337/dc25-S010
20. Agarwal A, Mustafa R, Manja V, et al. Cardiovascular, kidney related, and weight loss effects of therapeutics for type 2 diabetes: a living clinical practice guideline. BMJ 2025;390:e082071. DOI: 10.1136/bmj-2024-082071
21. Répertoire Commenté des Médicaments. Diabète. CBIP, janvier 2026. (accédé le 10/11/2025)