Dans le schéma de titration du traitement hypoglycémiant du diabète sucré de type 2, les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), également appelés incrétinomimétiques, occupent la même place que l’insuline basale (1). Ils sont ajoutés aux antidiabétiques oraux lorsque ces derniers ne suffisent plus pour atteindre la valeur cible de la glycémie (1). Par comparaison avec un placebo, il a été montré qu’ils n’entraînent pas d’épisodes d’hypoglycémie et qu’ils s’accompagnent d’une perte de poids (2,3). Une comparaison directe entre les analogues du GLP-1 et l’insuline basale peut donc avoir son utilité pour la prise de décision clinique.

Une synthèse méthodique avec méta-analyse a inclus 11 études comparatives examinant l’effet de l’ajout d’analogues du GLP-1 par voie sous-cutanée, versus insuline basale, comme traitement ajouté aux antidiabétiques oraux sur l’HbA1c et sur le poids corporel (4). Les résultats suivants ont été observés :

• tous les analogues du GLP-1 ont entraîné, versus insuline glargine, une perte de poids :
  • -1,98 kg (avec IC à 95% de -2,32 à -1,64) avec le dulaglutide à raison de 0,75 mg une fois par semaine,
  • -4,31 kg (avec IC à 95% de -4,71 à -3,90) avec l’exénatide à raison de 10 µg deux fois par jour ;
• l’effet sur l’HbA1c était moins uniforme ;
• des diminutions statistiquement significatives de l’HbA1c ont été observées : 
  • de -0,31% (avec IC à 95% de -0,42 à -0,19) avec l’exénatide à raison de 2 mg une fois par semaine versus insuline glargine,
  • de -0,42% (avec IC à 95% de -0,54 à -0,20) avec l’exénatide à raison de 2 mg une fois par semaine versus insuline détémir,
  • de -0,39% (avec IC à 95% de -0,49 à -0,29) avec le dulaglutide à raison de 0,75 mg une fois par semaine versus insuline glargine, 
  • de -0,58% (avec IC à 95% de -0,72 à -0,44) avec le dulaglutide à raison de 1,5 mg une fois par semaine versus insuline glargine ;
• aucune différence statistiquement significative n’a été mise en évidence au niveau de l’HbA1c avec l’ajout par voie sous-cutanée de liraglutide à raison de 1,8 mg une fois par jour, ou d’exénatide à raison de 10 µg deux fois par jour, versus insuline glargine.

Une autre synthèse méthodique avec méta-analyse (5) comparant les analogues du GLP-1 avec l’insuline basale est arrivée à des résultats comparables : 

• aucune diminution de l’HbA1c avec les analogues du GLP-1 de courte durée d’action versus insuline basale ;
• diminution de l’HbA1c avec les analogues du GLP-1 de longue durée d’action versus insuline basale : -0,17% avec IC à 95% de -0,22% à -0,12%.

Par comparaison avec un schéma basal-bolus, aucune différence statistiquement significative avec les analogues du GLP-1 n’a pu être montrée.

Il est également apparu que l’insuline basale versus analogues du GLP-1 avait un effet plus puissant sur la glycémie à jeun : -1,78 mmol/l avec IC à 95% de -1,83 à -1,73.

Par ailleurs, d’autres avantages avec les analogues du GLP-1 versus insuline basale ont pu être observés :

• diminution du poids (-3,71 kg avec IC à 95% de -3,88 à -3,54) ;
• réduction absolue du risque de 15,6% (avec IC à 95% de 13,1% à 18,1%) des épisodes hypoglycémiques (p < 0,0001) ;
• diminution absolue de 2,8 mmHg (avec IC à 95% de -3,6 à -2,0) de la pression artérielle systolique ;
• diminution de 0,23 mmol/l (avec IC à 95% de -0,31 à -0,16) du taux de triglycérides ;
• et diminution de 0,13 mmol/l (avec IC à 95% de -0,18 à -0,09) du taux de LDL-cholestérol, sans différence quant au taux de HDL-cholestérol.

On ne sait pas encore si ces améliorations de critères de jugement intermédiaires entraîneront aussi une diminution du nombre d’événements cardiovasculaires.

Conclusion

Deux synthèses méthodiques avec méta-analyse permettent de conclure que les analogues du GLP-1 représentent une alternative sûre à l’insuline basale dans le schéma de titration du traitement hypoglycémiant chez les patients ayant un diabète de type 2. Les préparations de longue durée d’action se sont avérées plus efficaces que celles de courte durée d’action.

Pour la pratique

Lorsque l’association d’antidiabétiques oraux à la dose maximale tolérée est insuffisante pour atteindre une valeur cible individuelle pour l’HbA1c, le GPC de Domus Medica (1) recommande d’y ajouter de l’insuline ou un analogue du GLP-1 (GRADE 1B). Lors de l’instauration d’une insulinothérapie, une insuline basale (NPH) au coucher sera préférée (GRADE 1A). En cas d’épisodes d’hypoglycémie, passer à des analogues de l’insuline à action prolongée (insuline glargine) est un choix cohérent (GRADE 1C). Un analogue du GLP-1 est à préférer chez les patients obèses et chez les patients chez qui l’hypoglycémie représente un danger particulier (GRADE 1C). Il est important de prévoir une éducation spécifique et un contrôle personnel au début du traitement par agoniste du GLP-1 ou par insuline (GRADE 1A). Deux synthèses méthodiques avec méta-analyse confirment que l’insuline basale et les analogues du GLP-1 ont une efficacité comparable. Une diminution du poids a été observée avec les analogues du GLP-1 versus insuline basale.

Références 

1. Insulinothérapie dans le diabète de type 2. Duodecim Medical Publications. Dernière mise à jour: 6/08/2017. Dernière révision contextuelle: 11/04/2019.
2. Ruige J. Exénatide en ajout à un antidiabétique oral ? MinervaF 2008;7(3):38-9.
3. Zinman B, Hoogwerf BJ, Duran Garcia SD, et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med 2007;146:477-85. DOI: 10.7326/0003-4819-146-7-200704030-00003
4. Singh S, Wright EE, Kwan AY, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2017;19:228-38. DOI: 10.1111/dom.12805
5. Abd El Aziz MS, Kahle M, Meier JJ, Nauck MA. A meta-analysis comparing clinical effects of short- or long-acting GLP-1 receptor agonists versus insulin treatment from head-to-head studies in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 2017;19:216-27. DOI: 10.1111/dom.12804