Er heerst nog steeds controverse over het feit of er al dan niet een verband bestaat tussen cholesterolverhoging en het optreden van CVA. Een verhoging van het totaalcholesterol zou gepaard gaan met een toename van het aantal ischemische CVA’s, terwijl een laag cholesterol geassocieerd wordt met een toename van het aantal hemorrhagische CVA’s. Cholesterolverlagende procedures (dieet, niacine, harsen en operatieve ileale bypassoperaties) slaagden er niet in de incidentie van CVA’s te beïnvloeden.

De LIPID-studie werd in 1989 opgezet met als doel het effect te onderzoeken van een pravastatinebehandeling op de sterfte door coronair hartlijden bij patiënten die reeds een hartinfarct hadden doorgemaakt of bij wie een instabiele angina pectoris werd gediagnosticeerd. De hier besproken studie is een heranalyse van de LIPID-studie, waarin het effect van een pravastatinebehandeling werd onderzocht op het optreden van hemorrhagische en niet-hemorrhagische CVA’s.

Voor deze dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werden 9.014 patiënten gerandomiseerd. De risicoverdeling tussen de placebogroep en de interventiegroep is correct. Er zijn dus evenveel patiënten met voorkamerfibrilleren (VKF) in beide groepen. Het aantal gebruikers van aspirine, andere plaatjesremmers en warfarine zijn eveneens gelijk in de twee onderzoeksgroepen. De follow-up was gemiddeld 6,1 jaar.

Tijdens de follow-up periode deden zich 419 CVA’s voor bij 373 patiënten. In de placebogroep was dit 4,5% en in de interventiegroep 3,7% (p=0,05). Behandeling met pravastatine had geen effect op het voorkomen van hemorrhagische CVA’s. In de interventiegroep registreerde men 3,4% niet-hemorrhagische CVA’s en 4,4% in de placebogroep (p=0,02). De sterfte ten gevolge van een doorgemaakt CVA was in de placebogroep even groot als in de interventiegroep. Er waren ook geen verschillen in invaliditeit. Alle analyses gebeurden overeenkomstig het intention-to-treat principe. Tijdens het verloop van de studie bleef het gebruik van aspirine, plaatjesremmers en warfarine in beide groepen gelijk. Ook werd een gelijk oplopende stijging van de bloeddruk genoteerd.

Bespreking

De verschillende studies die de invloed van cholesterolverlagende medicatie hebben onderzocht in primaire preventie van coronair cardiaal lijden, hebben geen effect kunnen aantonen op het het aantal CVA’s 1-3 .

De RCT’s die het effect van statinen hebben onderzocht in secundaire preventie van coronair cardiaal lijden, meldden bij een eerste publicatie telkens het verband met het voorkomen van CVA 4-6 . De resultaten zijn samengevat in tabel 1. De 4S-studie bracht een niet-significante daling van het aantal CVA’s aan het licht 4 . De patiënten waren op het ogenblik van inclusie vrij jong waardoor het aantal patiënten met een CVA te gering was. Het aantal patiënten dat aspirine gebruikte bij de start van de studie, bedroeg 33%. De pravastatinestudies toonden wel een statistisch significante daling aan van het aantal CVA’s 5-7 . De reductie van het relatieve risico op CVA (risicoverschil tussen de interventiegroep en de controlegroep en het risico in de controlegroep. Deze uitkomstmaat geeft de proportionele reductie weer van het risico van een ongunstige uitkomst door de interventie. De RRR wordt berekend als (Ri-Rc) / Rc, ofwel ARR / Rc.">RRR) bevond zich tussen de 19% en 40%, maar met een breed betrouwbaarheidsinterval. Het number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT was het laagst voor de heranalyse van de gegevens van de CARE-studie voor de leeftijdscategorie van de 65-plussers. Leeftijd is één van de belangrijkste risico’s voor CVA. Een werkzame interventie heeft bijgevolg het meeste effect in de hoogste leeftijdscategorieën.

De oorspronkelijke publicatie van de VAHIT-studie maakte eveneens melding van een daling van het aantal CVA’s zonder dat de drempel van de statische significantie werd gehaald 8 .

Tabel 1: Vergelijking van de verschillende studies in secundaire preventie van coronair cardiaal lijden. Het effect van cholesterolverlagende medicatie op de uitkomst CVA.

Welke nieuwe relevante gegevens brengt deze heranalyse van de gegevens van de LIPID-studie aan het licht? Hoge cholesterolwaarden vormen blijkbaar geen bijkomende risicofactor voor CVA. Patiënten met een HDL-waarde lager dan 39 mg/dL zouden misschien wat meer voordeel halen uit een pravastatinebehandeling. Maar deze stelling wordt weerlegd door gegevens uit de CARE-studie. De VAHIT-studie, die geen associatie kan vaststellen tussen een hoog cholesterolniveau en het bijkomend risico van CVA, kon toch aantonen dat gemfibrozil doeltreffender zou zijn bij patiënten met een laag HDL-gehalte. Nochtans blijft het effect van cholesterolverlagende medicatie op het voorkomen van CVA marginaal op voorwaarde dat men zich niet blindstaart op de dalingen van het relatieve risico en zich concentreert op het NNT (tabel 1). Aangezien de daling van de cholesterolwaarden de reductie van het aantal CVA’s niet kan verklaren, duiken in de discussies allerlei hypothesen op over de werking van pravastatine en gemfibrozil (stabilisatie van cholesterolplaten, invloed op de functie van het endotheel, effect op de vorming van trombi en de ontstekingsreactie...). Hier heeft de clinicus voorlopig geen boodschap aan.

Een merkwaardige vaststelling is dat eenzelfde resultaat in twee verschillende publicaties over hetzelfde studiemateriaal eerst niet en daarna wel de drempel haalt van de statistische significantie. Het effect van gemfibrozil op CVA werd bij een eerste publicatie van de VAHIT-studie als niet-significant beschouwd 8 . Bij de heranalyse werden de absolute risicoreductie (kans op een zekere uitkomst in een groep (%).">ARR) en de RRR opnieuw berekend (‘adjusted for all the baseline variables’). De verfijning van de statistische analyse tilt het resultaat dan over de drempel van de statistische significantie 9 . Wanneer we de zeer brede spreiding van het NNT in acht nemen, zal de klinische relevantie eerder etherisch zijn.

Besluit

Deze studies bevestigen enkel het nut van cholesterolverlagende behandeling in secundaire preventie van coronair hartlijden. De daling van het aantal CVA’s is marginaal, maar betekent toch een mooi meegenomen winst.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gefinancierd door de firma Bristol-Myers Squibb onder toezicht van de 'National Heart Foundation of Australia'.

Samenvatting

Aanwijzingen over het nut van statinen bij de behandeling na een myocardinfarct werden geleverd door een Zweedse prospectieve prospectief cohortonderzoek worden personen die al dan niet blootgesteld zijn aan een risicofactor (zoals een schadelijke stof of een leefstijlfactor) gedurende lange tijd (meestal jaren) opgevolgd. De onderzochte populatie moet bij aanvang vrij zijn van de te onderzoeken uitkomst, zodat op deze wijze de incidentie van de uitkomst in de groep met blootstelling en de groep zonder blootstelling kan worden berekend. In een retrospectief cohortonderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of uitkomst (‘cases’). De kenmerken en eerder vastgelegde informatie over vroegere blootstelling aan een mogelijke risicofactor(en) wordt vergeleken met deze van personen zonder de betreffende ziekte of uitkomst (‘controls’). Dit wordt ook wel een case-control onderzoek genoemd.">cohortstudie 10 . Hierin volgde men gedurende één jaar 19.599 patiënten jonger dan 80 jaar na hun eerste hartinfarct. Na één jaar bedroeg de niet-gecorrigeerde mortaliteit 9,3% in de groep die niet met een statine werd behandeld en 4% in de met statine behandelde groep. De statistische analyse was erop gericht confounding uit te schakelen. Men stelde vast dat patiënten bij ontslag meestal een standaardbehandeling kregen (aspirine, bètablokker, ACE-inhibitor). Patiënten met een betere levensverwachting kregen daarentegen statinen toegediend. Ze waren jonger en hadden minder frequent diabetes of chronisch hartfalen. Het resultaat is een relatieve reductie (RRR) van de totale mortaliteit na één jaar van 25% (95% BI 11-37; p=0,001). Deze daling van de totale mortaliteit liep gelijk voor alle subgroepen (gestratificeerd op basis van geslacht, leeftijd, co-morbiditeit en behandelingen). Deze gegevens waren belangrijk, maar bevestiging door een RCT zou hen nog meer gewicht geven.

De MIRACL-studie is een dubbelblind, gerandomiseerd klinisch experiment waarin het effect werd onderzocht van het toedienen van een hoge dosis statine na hartinfarct op een reeks klinische eindpunten (sterfte, niet-fataal acuut myocardinfarct, hartstilstand met reanimatie, een geobjectiveerde symptomatische ischemie van de hartspier die een ziekenhuisopname vereist).

Voor deze studie werden 3.086 patiënten gerandomiseerd: 1.548 kregen placebo en 1.538 kregen 80 mg atorvastatine. De demografische en klinische variabelen waren bij inclusie gelijk voor de twee groepen. De follow-up bedroeg 112 dagen (zestien weken). In de placebogroep verloor men drie en in de interventiegroep acht patiënten voor follow-up.

De opzet van deze studie was juist. Men deed een intention-to-treat analyse voor alle eindpunten. Het verbod om serumlipiden te bepalen tijdens het verloop van de studie zorgde ervoor dat ook de behandelende artsen geblindeerd bleven. De in- en exclusiecriteria en de diagnostische procedures voor het vaststellen van de eindpunten zijn duidelijk.

De uitval tijdens de studie was vrij hoog: 10,4% in de placebogroep en 11,4% in de atorvastatinegroep. Aangezien enkel patiënten met een acuut coronair syndroom werden geïncludeerd, was het belangrijk om na te gaan of verschillen in medicatie na inclusie verantwoordelijk waren voor eventuele bias. Dit was echter niet het geval. In de lijn der verwachting werd een daling van de lipidenspiegels vastgesteld onder behandeling. Men observeerde geen statistisch significant verschil voor de eindpunten 'dood of acuut hartinfarct' (tabellen 2 en 3). Voor geobjectiveerde klinische myocardischemie werd wel een verschil vastgesteld in het voordeel van atorvastatine (RR 0,74; 95% BI 0,57-0,95). Wanneer men alle eindpunten samenbrengt, is er toch een statistisch significant voordeel voor atorvastatine (RR 0,84; 95% BI 0,70-1,00). De resultaten van een atorvastatinebehandeling lijken onafhankelijk van de LDL-spiegel bij inclusie of van het dalingspercentage dat tijdens de behandeling werd gerealiseerd.

De analyse van de secundaire eindpunten toont geen verschillen aan voor PTCA- of CABG-procedures, verslechtering van chronisch hartfalen of toename van klinisch geobjectiveerde angor. Merkwaardig is de significante daling van zowel het aantal niet-fatale CVA’s als de combinatie van fatale en niet-fatale CVA’s (tabel 3).

Een verdrievoudiging van de leverenzymes kwam voor bij 2,5% van de patiënten in de atorvastatinegroep en bij 0,6% van de patiënten in de placebogroep (p<0,001). Dit betekent dat het number needed to harm geeft aan hoeveel behandelde personen aanleiding geven tot één negatieve uitkomst (een schadelijke nevenwerking of dood) ten gevolge van een interventie. NNH = 1 / ARI(%) van de negatieve uitkomst * 100">NNH 38 is, met andere woorden dat één patiënt op 38 die met atorvastatine wordt behandeld, leverfunctiestoornissen heeft.

Tabel 2: Het effect van atorvastatine bij secundaire preventie. Resultaten van de MIRACL-studie voor de primaire eindpunten.

Tabel 3: Het effect van atorvastatine bij secundaire preventie. Resultaten van de MIRACL-studie voor de secundaire eindpunten.

Bespreking

De vorige studies met statinen in secundaire preventie van coronair hartlijden beoogden in eerste instantie het onderzoek naar het effect van een langdurige behandeling. De gebruikte dosis was ‘conventioneel’ en wordt nu in de klinische praktijk courant toegepast. De doelstelling van deze studie met atorvastatine daarentegen was het effect te onderzoeken van een snelle start met een behandeling na een acuut coronair incident. De dosis die hierbij werd gebruikt, is ‘niet-conventioneel’ met een hoge dosis van 80 mg atorvastatine. Er werd voor deze hoge dosis geopteerd met de bedoeling een belangrijke daling van het LDL-cholesterol (daling >50 mg/dL) te realiseren. Deze studie bracht niet aan het licht of een ‘conventionele’ dosis atorvastatine, de gebruikelijke 20 mg, een gelijklopend resultaat zou opleveren.

Over de effecten van andere statinen binnen deze indicaties zijn er evenmin gegevens beschikbaar.

Dit is de tweede RCT waarbij wordt gebruikgemaakt van atorvastatine. De eerste RCT was een open studie die een behandeling met 80 mg atorvastatine vergeleek met een PTCA-interventie bij patiënten met stabiele angor en een obstructie van 50% op één of twee coronaire slagaders 11 . De follow-up bedroeg achttien maanden en het resultaat was een relatieve risicoreductie (RRR) van 36% voor dezelfde uitkomsten als die van de MIRACL-studie. Het resultaat haalde echter niet de drempel van de statistische significantie na correctie voor de interimanalyse.

Tijdens de studie werd het aantal geïncludeerde patiënten verhoogd om met 95% power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power een effect van behandeling van 30% in het licht te stellen of met 80% power een effect van 25% aan te tonen. Uiteindelijk is men er niet in geslaagd om voor de belangrijkste primaire eindpunten enig verschil te bemerken. Er werd slechts een verschil van 16% aangetoond voor alle eindpunten samen. De onderzoekers geven zelf aan dat verder onderzoek met een betere bepaling van omvang van de steekproef vereist is.

Besluit

Uit de MIRACL-studie blijkt dat het toedienen van een hoge dosis atorvastatine (80 mg per dag) onmiddellijk na een acuut coronair syndroom de kans op myocardischemie kan reduceren (NNT=46). Dit neemt echter het risico van een volgend hartinfarct of dood niet weg. Men dient tevens rekening te houden met de Number Needed to Harm (NNH): één op de 38 behandelde patiënten vertoont leverfunctiestoornissen. Het is niet bekend of de in de praktijk gebruikte dosis van 20 mg atorvastatine per dag hetzelfde resultaat zou geven.

Belangenvermenging/financiering

De MIRACL-studie werd gefinancierd door de firma Pfizer. Twee van de tien auteurs zijn verbonden aan de firma Pfizer.

1. FRICK MH, ELLO O, HAAPA K, et al. Helsinki heart study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987;317:1237-45.
2. SHEPPERD J, COBBE SM, FORD I, et al. for the West of Scotland Coronary Prevention group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
3. DOWN JR, CLEARFIELD M, WEIS S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615-22.
4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatine Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
5. SACKS FM, PFEFFER MA, MOYE LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-9.
6. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Diseases (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
7. LEWIS SJ, MOYE LA, SACKS FM, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial. Ann InternMed 1998;129:681-9.
8. RUBINS HB, ROBINS SJ, COLLINS D, et al. for the Veterans Affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial study group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410-8.
9. BLOOMFIELD RUBINS H, DAVENPORT J, BABIKIAN V. Reduction in stroke with gemfibrozil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol. The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VAHIT). Circulation 2001;103:2828-33.
10. STENESTRAND U, WALLENTIN L, for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285:430-6.
11. PITT B, WATERS D, BROWN WV, et al. Aggressive lipid lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. N Engl J Med 1999;341:70-6.