Achtergrond

Pijn bij kanker heeft verschillende oorzaken en de behandeling is complex (1). Door hun sterke anti-inflammatoire werking worden corticosteroïden soms aanzien als adjuvante analgetica (2) en in de palliatieve zorg worden ze frequent gebruikt als behandeling van kankergerelateerde pijn (3), hoewel hun werkzaamheid voor deze indicatie weinig wetenschappelijk onderbouwd is (4).

Samenvatting

Bestudeerde populatie

• patiënten met kanker; minstens 18 jaar oud; gerekruteerd in 5 centra voor palliatieve zorg en oncologische poliklinieken in Noorwegen; gemiddelde pijn op een numerieke ratingschaal (NRS: schaal van 0 tot 10, resp. geen pijn tot ergst mogelijke pijn) van ≥4 en ≤8 gedurende de voorbije 24 uren; verwachte levensduur van minstens 4 weken; behandeld met opioïden voor matige tot ernstige kankergerelateerde pijn; zowel ambulante als gehospitaliseerde patiënten 
• van de 592 gescreende patiënten werden er 50 gerandomiseerd; gemiddelde leeftijd van 64 jaar (SD 2 jaar); gemiddeld opioïdengebruik van 222 mg equivalent orale morfine; gemiddelde pijnscore op de NRS van resp. 4,76 en 4,36 
• exclusiecriteria: NRS-score ≥ 8 in de voorbije 24 uren; gebruik van corticosteroïden tijdens de 4 voorbije weken; diabetes; gastroduodenaal ulcus; gebruik van NSAID; radiotherapie of systemische kankerbehandeling opgestart in de laatste 4 weken; ruggenmergcompressie; botchirurgie vereist; ernstige cognitieve verslechtering; verandering van opioïdengebruik tijdens de 48 uren vóór inclusie
• meeste patiënten in een vergevorderd kankerstadium met palliatieve zorg; bij 96% is de kanker gemetastaseerd; gemiddelde Karnofskyscore = 66 (score van 0 tot 100 voor performantie bij het uitvoeren van dagelijkse taken, waarbij een hogere score overeenkomt met een betere performantie); 26,5% van de patiënten kreeg een systemische behandeling (chemotherapie en/of hormonale therapie)
• meest voorkomende vormen van kanker: longkanker (23%), gastro-intestinale kanker (23%) en gynaecologische kanker (19%).

Onderzoeksopzet

• multicenter, placebogecontroleerde, dubbelblinde, parallelgroepen studie
• interventie: tweemaal per dag 16 mg methylprednisolon (n=26) versus tweemaal per dag placebo (n=23) gedurende 7 dagen
• telefonische opvolging door een studieverpleegkundige gedurende de 7 interventiedagen om de opvolging van het protocol te garanderen.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: verschil in gemiddelde pijnintensiteit op dag 7 (op basis van de Brief Pain Inventory) tussen de methylprednisolongroep en de placebogroep
• secundaire uitkomstmaten:
  • verandering in morfinegebruik in  beide groepen van dag 0 tot dag 7 (absolute gemiddelde verschillen en relatieve verschillen in orale morfine-equivalenten)
  • dagelijkse registratie van pijnintensiteit in rusttoestand (Edmonton Symptom Assessment System: NRS van 0 tot 10), gerapporteerd als AUC>
  • verandering in vermoeidheid en eetlust tussen dag 0 en dag 7 (op basis van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Quality of Life Questionnaire C30 (5), schaal van 0 tot 100, waarbij 100 overeenkomt met maximale vermoeidheid en maximaal verlies van eetlust)
  • globale tevredenheid over de interventie op dag 7 (numerieke ratingschaal van 0 [geen voordeel] tot 10 [veel voordeel])
• ongewenste effecten op dag 7 via semigestructureerde interviews
• intention to treat analyse.

Resultaten

• primaire uitkomstmaat: geen significant verschil in gemiddelde pijninstensiteit op dag 7 tussen beide groepen (-0,08; 95% BI van -0,97 tot 1,13); gemiddelde pijnscore op dag 7 in de methylpredisolongroep = 3,60 (95% BI van 2,79 tot 4,41) en in de placebogroep = 3,68 (95% BI van 2,99 tot 4,37); na correctie voor verschillen tussen de 2 groepen in pijnintensiteit bij aanvang van de studie bleef het verschil niet significant
• secundaire uitkomstmaten :
• geen verschil tussen beide groepen in gebruik van opioïden (dezelfde stijging van het gebruik in beide groepen)
• geen verschil tussen beide groepen in pijnintensiteit bij rust
• statistisch significante verbetering van de vermoeidheid in de methylprednisolongroep versus placebo; ten opzichte van de aanvangswaarde een verbetering van 17 punten (95% BI van -27 tot -6) in de methylprednisolongroep versus een niet-significante verslechtering van 3 punten (95% BI van - 5 tot 11) in de placebogroep
• statistisch significante verbetering van de eetlust in de methylprednisolongroep versus placebo; verbetering ten opzichte van de aanvangswaarde van 24 punten (95% BI van -38 tot -11) in de methylprednisolongroep versus een verslechtering van 2 punten (95% BI van -8,1 tot 11,2)  in de placebogroep
• significant meer voldoening over de behandeling na 7 dagen in de methylprednisolongroep (NRS-score van 5,4; 95% BI van 4,05 tot 6,7) dan in de placebogroep (NRS-score van 2,0; 95% BI van 0,71 tot 3,29)
• ongewenste effecten: geen significante verschillen.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat 32 mg methylprednisolon per dag geen supplementaire pijnstilling biedt aan patiënten met kanker die al behandeld worden met opioïden. De supplementaire behandeling met methylprednisolon verminderde wel de vermoeidheid, verbeterde de eetlust en verhoogde de patiënttevredenheid. Het klinische nut op lange termijn moet nog onderzocht worden.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben.

Financiering

Telemark Hospital Trust en South-Eastern Norway Regional Health Authority, overheidsinstellingen die in geen enkel stadium van de studie zijn tussengekomen.

Bespreking

Methodologie

Deze RCT lijkt goed opgezet en de beschrijving is vrij helder (op basis van de ‘Good Clinical Practice Guidelines’). De randomisatie gebeurde computergestuurd door personeel dat niet bij de studie betrokken was. Bij de randomisatie stratificeerden de auteurs volgens studiecentrum en in functie van pijn door botmetastasen. De sequentie en geheimhouding van de toewijzing zijn kort beschreven en lijken correct.

Om de klinisch relevante drempel van 1,5 (op een schaal van 0 tot 10) te halen voor het gemiddeld verschil in pijnintensiteit moesten de auteurs 22 patiënten includeren in beide onderzoeksgroepen.

Bij de selectie van de patiënten willen we enkele bemerkingen plaatsen. De rekruteringsperiode in de 5 centra heeft lang geduurd: uiteindelijk konden de auteurs na 4 jaar 50 van de 592 gescreende patiënten includeren. De lijst met exclusiecriteria was lang. Vanuit onderzoeksstandpunt lijkt deze procedure adequaat, maar we kunnen ons afvragen of de onderzoekspopulatie nog overeenkomt met de groep van ambulante kankerpatiënten in de laatste levensfase. 28% van de patiënten kon niet deelnemen omdat ze in de voorbije 4 weken een dosis corticosteroïden hadden gebruikt.

Door de korte studieduur is de studie-uitval gering (1 in elke groep).

De auteurs drukken de resultaten van de primaire uitkomstmaat ‘pijnintensiteit’ uit in gemiddeld verschil tussen de 2 onderzoeksgroepen. Naast deze gemiddelde scores ware het ook interessant geweest om te weten hoeveel patiënten significant verbeterden.

Resultaten in perspectief

In deze RCT had methylprednisolon geen significant effect op de pijn na 7 dagen noch bij dagelijkse evaluatie, terwijl het gebruik van opioïden niet verschilde tussen beide groepen.

Vermoeidheid, eetlust en globale patiënttevredenheid, de secundaire uitkomstmaten, verbeterden wel significant. Wanneer er geen significant verschil is voor de primaire uitkomstmaat, hebben de secundaire uitkomstmaten alleen een ‘hypothesevormende’ waarde, zelfs als de resultaten statistisch significant zijn (6). Verder wijst het betrouwbaarheidsinterval voor vermoeidheid op een verschil dat klinisch niet relevant is.

Met een dergelijke kleine steekproef was het niet mogelijk om subgroepanalyses uit te voeren, wat wel interessant zou geweest zijn gezien het mogelijke nut van corticosteroïden in zeer specifieke gevallen van kankergerelateerde pijn.

De auteurs stelden weinig ongewenste effecten vast. Ook andere studies bevestigen dat corticosteroïden bij deze populatie en bij een zo korte behandelingsduur weinig ongewenste effecten veroorzaken (7,8), maar wijzen erop dat de toxiciteit van corticosteroïden toeneemt  bij accumulatie van de doses en bij een langere gebruiksduur (9,10).

De korte studieduur van 7 dagen vormt een probleem, en de auteurs wijzen hier zelf ook op. We moeten er rekening mee houden dat het effect pas later optreedt, samen met de ongewenste effecten.

Deze studie laat dus niet toe om uitspraken te doen over de plaats van corticosteroïden binnen de globale strategie voor pijnstilling bij patiënten met gevorderde kanker.

Andere studies

Recent zijn er weinig studies van goede methodologische kwaliteit gepubliceerd over het effect van corticosteroïden op kankergerelateerde pijn. De hier besproken studie is volgens de auteurs de eerste gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studie.

In enkele studies van twijfelachtige methodologische kwaliteit had een corticosteroïdenbehandeling een matig effect op pijn bij kankerpatiënten (4,7).

Goed opgezette studies toonden aan dat corticosteroïden een pijnstillend effect hebben in specifieke situaties zoals hoofdpijn bij hersentumoren (11) of pijn bij gemetastaseerde prostaatkanker (12).

Het effect van corticosteroïden op symptomen van kankergerelateerde vermoeidheid en verlies van eetlust is goed aangetoond (8,13), maar alleen over een korte periode.

Besluit van Minerva

Deze RCT van goede methodologische kwaliteit toont aan dat 32 mg methylprednisolon per dag als adjuvans aan opioïden geen klinisch relevant effect heeft op pijn bij kankerpatiënten in de laatste levensfase. De resultaten zijn echter moeilijk extrapoleerbaar naar kankerpatiënten in de ambulante zorg. Op korte termijn kan deze aanpak wel een gunstig effect hebben op vermoeidheid en verlies van eetlust.

Voor de praktijk

De GAIN-richtlijn beveelt het gebruik van corticosteroïden als pijnstilling niet aan (14). Behalve in zeer specifieke situaties is het niet aangewezen om corticosteroïden voor te schrijven als adjuvante pijnstilling bij kankerpatiënten (14,15). De hier besproken studie stelt deze aanbevelingen niet in vraag.

Bij patiënten in de palliatieve zorg kunnen corticosteroïden voor een korte periode overwogen worden om vermoeidheid tegen te gaan en de eetlust te stimuleren. Er zijn echter geen gegevens bekend over de gevolgen bij langdurig gebruik. De evidentie beperkt zich tot de aanpak van specifieke oorzaken. Bij deze indicaties dient een behandeling met corticosteroïden nauwkeurig gepland en regelmatig geëvalueerd te worden. Al bij de start moet voorzien worden hoe de molecule zal afgebouwd worden (16). De hier besproken studie stelt ook deze aanbeveling niet in vraag. 

Referenties

1. Raphael J, Ahmedzai S, Hester J, et al. Cancer pain: part 1:Pathophysiology; oncological, pharmacological, and psychological treatments: a perspective from the British Pain Society endorsed by the UK Association of Palliative Medicine and the Royal College of General Practitioners. Pain Med 2010;11:742-64.
2. Mensah-Nyagan AG, Meyer L, Schaeffer V, et al. Evidence for a key role of steroids in the modulation of pain. Psychoneuroendocrinology 2009;34Suppl1:S169-S77.
3. Klepstad P, Kaasa S, Cherny N, et al. Pain and pain treatments in European palliative care units. A cross sectional survey from the European Association for Palliative Care Research Network. Palliat Med 2005;19:477-84.
4. Paulsen Ø, Aass N, Kaasa S, Dale O. Do corticosteroids provide analgesic effects in cancer patients? A systematic literature review. J Pain Symptom Manage 2013;46:96-105.
5. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365-76.
6. Lemiengre M, van Driel M. Marketing van primaire en secundaire eindpunten. [Editoriaal] Minerva 2006:5(5):69.
7. Bruera E, Roca E, Cedaro L, et al. Action of oral methylprednisolone in terminal cancer patients: a prospective randomized double-blind study. Cancer Treat Rep 1985;69:751-4.
8. Yennurajalingam S, Frisbee-Hume S, Palmer JL, et al. Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2013;31:3076-82.
9. Stanbury RM, Graham EM. Systemic corticosteroid therapy - side effects and their management. Br J Ophthalmol 1998;82:704-8.
10. Fardet L, Kassar A, Cabane J, Flahault A. Corticosteroid-induced adverse events in adults: frequency, screening and prevention. Drug Saf 2007;30:861-81.
11. Ryan R, Booth S, Price S. Corticosteroid-use in primary and secondary brain tumour patients: a review. J Neurooncol 2012;106:449-59.
12. Tannock I, Gospodarowicz M, Meakin W, et al. Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 1989;7:590-97.
13. Yavuzsen T, Davis MP, Walsh D, et al. Systematic review of the treatment of cancer-associated anorexia and weight loss. J Clin Oncol 2005;23:8500-11.
14. Gain. General Palliative Care Guidelines for the Management of Pain at the End of Life in Adult Patients. 2011
15. Palliatieve zorg. Deel 1: De medicamenteuze pijnstilling. Geneesmiddelenbrief 2009;16:29-36.
16. Department of Health and Human Services. Care Management Guidelines. Fatigue, Anorexia and Cachexia. 2009