Achtergrond

De incidentie van astma-exacerbaties bereikt elk jaar een piek in de eerste schoolmaanden (september tot november) na de zomervakantie (1). Hiervoor kan men heel wat oorzaken aanwijzen: gedaalde therapietrouw omdat er tijdens de zomermaanden meestal weinig klachten zijn (2), een hogere virale infectiedruk resulterend in respiratoire infecties als uitlokkende factor voor astma (2), grotere blootstelling aan het huisstofmijtallergeen bij het begin van de herfst (3). Aangezien deze piekfrequentie voorspelbaar is, zouden preventieve interventies tijdens deze periode zinvol kunnen zijn om het aantal astma-exacerbaties te reduceren. Bestaande astmamedicatie opdrijven, aanvullen of de therapietrouw bevorderen zijn strategieën die men in deze context reeds onderzocht, maar een literatuuronderzoek werd nog nooit uitgevoerd.

 

Samenvatting

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• Cochrane Airways Group’s Trials Register (met wekelijks of maandelijks bijhouden van de literatuur via CENTRAL, MEDLINE Ovid, Embase Ovid, PsycINFO Ovid, CINAHL EBSCO, AMED EBSCO, verslagen van congressen), ClinicalTrials.gov, World Health Organisation International Clinical Trials Registry Platform; tot 1 december 2017
• referentielijsten van primaire studies en reviews, websites van de firma’s Merck, Novartis en Ono Pharmaceutical
• geen restrictie op vlak van taal of publicatie.

Geselecteerde studies

• gerandomiseerde gecontroleerde studies die preventieve interventies bedoeld om het aantal astma-exacerbaties tijdens de herfst te doen dalen, vergelijken met gebruikelijke zorg
• van de 546 geïdentificeerde studies werden er uiteindelijk 5 geselecteerd: 3 studies bestudeerden het effect van leukotrieenreceptorantagonisten, één de invloed van een brief om de therapietrouw te verbeteren en een laatste het effect van omalizumab of een boosterdosis inhalatiecorticosteroïden.

Bestudeerde populatie

• in totaal 14 252 kinderen jonger dan 18 jaar (1 tot 17 jaar naargelang de studie) met astma; de ESW bedroeg gemiddeld 90% in 2 studies (4,5); het gebruik van inhalatiecorticosteroïden varieerde van 90% in één studie (6) tot ≤50% in 2 andere studies (4,7); de enige eerstelijnsstudie includeerde patiënten met mild astma (8).

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: aantal kinderen met minstens één astma-exacerbatie tijdens de herfstperiode, gedefinieerd als een toename van astmasymptomen waarvoor een behandeling met orale corticosteroïden of een hospitalisatie vereist was
• secundaire uitkomstmaten: aantal kinderen met astma-exacerbaties waarvoor hospitalisatie of opname op pediatrische intensieve zorgen vereist was, aantal astmagerelateerde overlijdens, mate van astmacontrole, astmagerelateerde levenskwaliteit, aantal dagen schoolverlet, ongewenste effecten
• meta-analyse met random effects model.

Resultaten

• primaire uitkomstmaat: het aantal kinderen met minstens één astma-exacerbatie tijdens de herfstperiode waarvoor een behandeling met orale corticosteroïden of hospitalisatie vereist was, was statistisch significant lager in de groep die gedurende 90 dagen na de start van de school omalizumab in plaats van placebo kreeg (11,3% versus 21,0%; odds ratio 0,48 met 95% BI van 0,25 tot 0,92; N=1 studie (5); n=513 kinderen)
• op basis van de primaire uitkomstmaten die door de verschillende geïncludeerde studies gedefinieerd waren, zag men:
  • 53% minder dagen met toegenomen astmasymptomen (erger dan gewoonlijk, ongepland doktersbezoek, nood aan extra astmamedicatie, behandeling met orale corticosteroïden) tijdens een behandeling met montelukast versus placebo gedurende 45 dagen (3,9% versus 8,3%; p=0,02; N=1 studie (6); n=194 kinderen)
  • geen verschil in toename van astmasymptomen (toename van symptomen overdag en ’s nachts, toegenomen gebruik van bèta2-mimetica en inhalatiecorticosteroïden, behandeling met orale corticosteroïden, ongepland doktersbezoek, spoedopname of hospitalisatie wegens astma) tijdens een behandeling met montelukast versus placebo gedurende 8 weken (N=1 studie (4); n=998 kinderen)
  • geen verschil in totale astmascore (gebaseerd op astmasymptomen, toenemend gebruik van astmamedicatie, gebruik van orale corticosteroïden, ongepland doktersbezoek) tijdens behandeling met pranlukast versus placebo gedurende 60 dagen (N=1 studie (7); n=121 kinderen)
  • geen verschil in aantal ongeplande doktersbezoeken (voor luchtwegaandoening) van september tot december na het versturen van een brief door de huisarts naar de ouders op 29 juli waarin ze aangespoord worden om voldoende onderhoudsinhalatiebehandeling voor astma te voorzien alvorens de school hervat versus controle (N=1 studie (8); n=10 481 kinderen)
• secundaire uitkomstmaten: geen aparte studieresultaten voor hospitalisatie, opname op pediatrische intensieve zorgen, overlijden door astma, gestandaardiseerde astmasymptoomcontrole, levenskwaliteit, schoolverlet
• ongewenste effecten: geen verschil in (ernstige) ongewenste effecten tussen  de interventie- en de controlegroepen (N=4 farmacologische studies).

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat een behandeling met omalizumab gedurende 4 tot 6 weken na het begin van het schooljaar het aantal astma-exacerbaties tijdens de herfst kan verminderen. Behalve pijn ter hoogte van de injectieplaats is er geen bewijs dat deze dure strategie gepaard gaat met meer ongewenste effecten. Er zijn geen gegevens over het effect van deze en andere seizoensgebonden interventies op astmacontrole, levenskwaliteit en astmagerelateerde mortaliteit. Toekomstige studies zouden gebruik moeten maken van een, indien mogelijk gestandaardiseerde, definitie voor astma-exacerbaties. Om mogelijke verschillen van effect in subgroepen te kunnen onderzoeken moeten deelnemers van toekomstige studies goed gekarakteriseerd worden wat betreft hun leeftijd, geslacht, ernst van astma en voorgeschiedenis van astma-exacerbaties.

Financiering van de studie

Interne financiering van het National Institute for Health Research (NIHR), via Comprehensive Clinical Research Network en NIHR Biomedical Research Centre at Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust and University College London, UK, en tewerkstelling van Karen Pike.

Katherine Harris ontving steun voor haar doctoraat van NIHR Collaboration for Leadership in Applied Health Research and Care (CLAHRC) North Thames bij Bart’s Health NHS Trust. De standpunten van de auteurs staan los van de ondersteunende instanties.

Belangenconflicten van de auteurs

Er zijn geen belangenconflicten bekend.

 

Bespreking

 

Methodologische beschouwingen

Van de 546 in verschillende bronnen gevonden studies selecteerden 2 onafhankelijke onderzoekers bij consensus (met een derde onderzoeker indien geen overeenstemming) slechts 5 studies op basis van vooraf vastgelegde inclusiecriteria. Twee onderzoekers beoordeelden voor elke studie het risico van bias volgens het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (9). Alle studies waren op een correcte manier gerandomiseerd alhoewel concealment of allocation voor 3 studies niet voldoende sluitend was. De open label RCT met pranlukast had een hoog risico van performance, detection en attrition bias. Alleen de RCT met omalizumab (5) had resultaten voor de primaire uitkomstmaat die door de reviewers gedefinieerd werd. De andere studies gebruikten telkens verschillende definities voor astma-exacerbaties. Beide studies met montelukast gebruikten het percentage dagen met toegenomen astmasymptomen als enige uitkomstmaat. Het interpreteren van deze uitkomst is sterk onderhevig aan subjectiviteit. De studie met pranlukast maakte gebruik van een niet-gevalideerde astmascore. Opvallend is dat geen enkele studie de gevalideerde childhood Asthma Control Test (cACT) gebruikte (10). Samen met belangrijke verschillen in studiepopulatie op vlak van leeftijd en astma-ernst en in behandelingsstrategie leiden deze verschillende uitkomstmaten tot een belangrijke klinische heterogeniteit. Toch deed men een poging om de 2 montelukaststudies te poolen, maar door deze klinische heterogeniteit zal het moeilijk blijven om de resultaten correct te interpreteren. Een geplande subgroep- en sensitiviteitsanalyse kon niet uitgevoerd worden door het kleine aantal studies en de grote variatie in inclusiecriteria, interventies en uitkomstmaten.

 

Interpretatie van de resultaten

Twee van de 4 farmacologische studies rapporteerden een positief effect van preventieve medicatie op astma-exacerbaties. Omalizumab om de 2 tot 4 weken subcutaan toegediend vanaf 4 tot 6 weken voor de start tot 90 dagen na de start van het schooljaar, deed het aantal astma-exacerbaties dalen bij kinderen met mild tot ernstig allergisch astma met IgE >30 IU/ml. Een subgroepanalyse van de studie zelf toonde aan dat het effect alleen statistisch significant was bij kinderen met ernstig astma (5). Ook is het onduidelijk in hoeverre deze daling in astma-exacerbaties zich zal vertalen in betere astmacontrole en astmagerelateerde levenskwaliteit en in minder schoolverlet.

De 2 studies met montelukast leverden tegenstrijdige resultaten op. Ook met pranlukast (niet verkrijgbaar in België) werd geen effect in astmascore gezien. Andere studies toonden aan dat leukotrieenreceptorantagonisten weinig effect hebben bij een astma-exacerbatie (11,12) en daarom is het misschien niet verwonderlijk dat deze producten ook in een preventieve setting weinig resultaat opleveren.

In één studie (5) zag men in een subgroep van kinderen met mild astma geen verschil in aantal exacerbaties tussen het preventief opdrijven van de dosis inhalatiecorticosteroïden en placebo. Met deze strategie werden ook in vroegere studies weinig resultaten opgetekend in het kader van de behandeling van astma-exacerbaties (13-15).

Door de korte duur van de follow-up is het onmogelijk om de ongewenste effecten van deze preventieve farmacologische interventies correct in te schatten.

De studie die het effect onderzocht van het inwerken op de therapietrouw met een brief naar de ouders, gebruikte als enige uitkomstmaat het verschil in aantal ongeplande doktersbezoeken. Het is niet duidelijk in hoeverre men dit eindpunt nauwkeurig gemeten heeft. 

 

Besluit van Minerva

Deze correct uitgevoerde systematische review van 5 RCT’s met globaal genomen gering risico van bias toont aan dat het preventieve gebruik van omalizumab na de schoolvakantie het aantal astma-exacerbaties in de herfst doet dalen bij kinderen met matig tot ernstig allergisch astma. Het effect van leukotrieenantagonisten is onduidelijk. Ook het effect van het aansporen tot grotere therapietrouw met een brief aan de ouders vraagt om verder onderzoek.

 

Voor de praktijk

Preventieve maatregelen om tijdens de herfst exacerbaties te vermijden bij kinderen met astma worden niet vermeld in Nederlandstalige richtlijnen (16,17). Een recente update van de GINA-richtlijn erkent dat het herfstseizoen een risicoperiode is voor astma-exacerbaties maar beveelt evenmin preventieve maatregelen voor deze periode aan (18). Uit bovenstaande systematische review kunnen we besluiten dat alleen een preventieve behandeling met omalizumab het aantal exacerbaties bij kinderen met mild tot ernstig astma tijdens de herfstmaanden doet dalen. Deze aanpak is in België echter niet van toepassing daar het gebruik van omalizumab uitsluitend geïndiceerd is voor de behandeling van patiënten ouder dan 6 jaar met ernstig persisterend allergisch astma (met bewezen IgE-overgevoeligheid) onder hoge dosis inhalatiecorticosteroïden en langwerkende β2-mimetica.   

 

 

Productnamen

• omalizumab = Xolair®

  

Referenties   

1. Fleming DM, Cross KW, Sunderland R, Ross AM. Comparison of the seasonal patterns of asthma identified in general practitioner episodes, hospital admissions, and deaths. Thorax 2000;55:662-5. DOI: 10.1136/thorax.55.8.662
2. Johnston NW, Johnston SL, Duncan JM, et al. The September epidemic of asthma exacerbations in children: a search for etiology. J Allergy Clin Immunol 2005;115:132-8. DOI: 10.1016/j.jaci.2004.09.025
3. Xiang L, Fu Y, Wang J, Wang Q. The correlation between the seasonal variation of house dust mite allergens exposure level in household and the level of asthma control in asthmatic children. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2014;52:177-83. [Article in Chinese] DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.03.004
4. Weiss KB, Gern JE, Johnston NW, et al. The Back to School asthma study: the effect of montelukast on asthma burden when initiated prophylactically at the start of the school year. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105:174-81. DOI: 10.1016/j.anai.2010.04.018
5. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2015;136:1476-85. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.09.008
6. Johnston NW, Mandhane PJ, Dai J, et al. Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usual therapy. Pediatrics 2007;120:e702-12. DOI: 10.1542/peds.2006-3317
7. Morita Y, Campos AE, Suzuki S, et al. Pranlukast reduces asthma exacerbations during autumn especially in 1- to 5-year-old boys. Asia Pac Allergy 2017;7:10-8. DOI: 10.5415/apallergy.2017.7.1.10
8. Julious SA, Horspool MJ, Davis S, et al. PLEASANT: Preventing and Lessening Exacerbations of Asthma in School-age children Associated with a New Term - a cluster randomised controlled trial and economic evaluation. Health Technol Assess 2016;20:1-154. DOI: 10.3310/hta20930
9. Higgins JP, Green S, editor(s). Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Available at handbook.cochrane.org
10. Liu AH, Zeiger R, Sorkness C, et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol 2007;119:817-25. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.12.662
11. Chevalier P. Montelukast voor een acute astma-aanval bij kinderen? Minerva bondig 25/11/2010.
12. Todi VK, Lohda R, Kabra SK. Effect of addition of single dose of oral montelukast to standard treatment in acute moderate to severe asthma in children between 5 and 15 years of age: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Arch Dis Child 2010;95:540-3. DOI: 10.1136/adc.2009.168567
13. Chevalier P. Astma: hogergedoseerde inhalatiecorticosteroïden voor de preventie van exacerbaties? Minerva bondig 27/05/2010.
14. Oborne J, Mortimer K, Hubbard RB, et al. Quadrupling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:598-602. DOI: 10.1164/rccm.200904-0616OC
15. Kew KM, Quinn M, Quon BS, Ducharme FM. Increased versus stable doses of inhaled corticosteroids for exacerbations of chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2016, Issue 6. DOI: 10.1002/14651858.CD007524.pub4
16. Diagnose en behandeling van astma bij kinderen. Ebpracticenet 1/01/2000. Laatste update 28/02/2017.
17. Bindels PJ, Van de Griendt EJ, Grol MH, et al. NHG-Standaard Astma bij kinderen (Derde herziening). Huisarts Wet 2014;57:70-80.
18. Global Strategy for asthma management and prevention. GINA report 2018. Beschikbaar via: www.ginasthma.org (Website geraadpleegd op 15 februari 2019).