Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Nederlandstalige redactie

Achtergrond

Osteoporose is gekenmerkt door een overmaat aan botafbraak tegenover botaanmaak, wat resulteert in een verhoogde kans op wervel- en niet-wervelfracturen. Een aantal risicofactoren voor osteoporose zijn bekend zoals leeftijd, menopauze, roken, laag lichaamsgewicht, gebrek aan lichaamsbeweging, langdurig corticosteroïdengebruik (1). De bisfosfonaten (alendronaat, risedronaat, zoledronaat) waren tot voor kort de voornaamste en de best gekende geneesmiddelen voor de preventie van osteoporose en osteoporotische fracturen (2,3). Denosumab behoort tot een nieuwe farmacotherapeutische klasse die via een monoclonaal antilichaam de werking van de osteoclasten tracht te onderdrukken.

Samenvatting

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials tot juli 2010
• handmatig doorzoeken van abstracts van wetenschappelijke congressen en literatuurlijsten van relevante studies
• geen taalrestrictie.

• Geselecteerde studies
• inclusiecriteria: RCT’s, inclusief hun extensiestudies en subgroepanalyses, die de werkzaamheid en/of de veiligheid van denosumab vergelijken met placebo of een ander geneesmiddel voor de behandeling van osteoporose
• exclusiecriteria: studies bij kankerpatiënten of bij patiënten met een niet-osteoporotische aandoening, fundamenteel onderzoek, dierproeven
• uiteindelijke inclusie van 25 studies (10 geselecteerd uit de 518 studies gevonden via de elektronische gegevensbanken, 7 weerhouden uit literatuurlijsten en 8 uit abstracts).

Bestudeerde populatie

• >10 000 postmenopauzale vrouwen met een gemiddelde leeftijd tussen 59 en 72 jaar.

Uitkomstmeting

• vermindering van het fractuurrisico; verandering in botdensiteit (BMD), botbiomerkers in serum, botmicroarchitectuur; veiligheidsparameters
• analyse volgens het random effects model;I² van Higgins berekent het percentage variatie tussen studies dat te wijten is aan heterogeniteit en niet aan toeval. Dit is belangrijk bij het poolen van verschillende studies in een meta-analyse. De I² is een maat voor de inconsistentie van de studieresultaten (‘inconsistency’). In tegenstelling tot de Q-test, is de I² niet afhankelijk van het aantal beschikbare studies. Bij benadering is bij een I² van 0 tot 40% de heterogeniteit waarschijnlijk niet belangrijk, van 30 tot 60% matig, van 50 tot 90% substantieel en van 75 tot 100% aanzienlijk.">I²-test.

Resultaten

• fractuurrisico (N=1): vermindering van de incidentie van radiografisch vastgestelde wervelfracturen (2,3% vs 7,2%; risico is het quotiënt van twee absolute risico’s. In een cohortonderzoek is dit relatieve risico een schatting van het aantal keren dat de kans om ziek te worden bij blootstelling aan een bepaalde risicofactor groter (RR>1) of kleiner (RR<1) is dan in de niet-blootgestelde groep. In een interventieonderzoek is dit relatieve risico een schatting van het aantal keren dat de kans op een uitkomst (bijvoorbeeld ‘genezing’) in de interventiegroep groter (RR>1) of kleiner (RR<1) is dan in de controlegroep. RR heeft geen dimensie. Bij het RR kan een 95%-betrouwbaarheidsinterval worden berekend.">RR 0,32 (95% BI van 0,26 tot 0,41); NNT 22 (95% BI van 18,3 tot 27,5)), van heupfracturen (0,7% vs 1,2%; HR 0,60 met 95% BI van 0,37 tot 0,97) en van niet-vertebrale fracturen (6,5% vs 8%; HR 0,80 met 95% BI van 0,67 tot 0,95) na 3 jaar behandeling met denosumab versus placebo
• daling van botbiomerkers in serum met denosumab versus placebo (N=3) of alendronaat (N=3)
• meer toename van BMD met denosumab versus placebo (N=4) of alendronaat (N=4)
• verhoogd risico van urinaire infecties (RR 1,73; 95% BI van 1,13 tot 2,64), ernstige infecties (RR 1,26; 95% BI van 1,01 tot 1,58) en eczeem (RR 1,91; 95% BI van 1,43 tot 2,55) met denosumab versus placebo of alendronaat.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat denosumab tweemaal per jaar subcutaan toegediend, geassocieerd is met een vermindering van het risico van vertebrale, niet-vertebrale en heupfracturen bij vrouwen met osteoporose. Denosumab is ook geassocieerd met een grotere en meer blijvende toename van de botdensiteit en afname van de botbiomerkers vergeleken met placebo en/of alendronaat. Met denosumab is er wel een groter risico van urinaire infecties en eczeem.

Financiering van de studie

Spanish Society of Rheumatology

Belangenconflicten van de auteurs

De auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Hoewel er vooraf geen protocol werd gepubliceerd, lijkt het erop dat deze systematische review redelijk goed is uitgevoerd. De onderzoekers zochten uitgebreid in verschillende elektronische databanken, aangevuld met het handmatige zoeken in abstracts van wetenschappelijke congressen en literatuurlijsten van relevante studies. De selectie van studies op basis van inclusie- en exclusiecriteria, de data-extractie en de kwaliteitsbeoordeling zijn uitgevoerd door twee auteurs onafhankelijk van elkaar. De beoordeling van de methodologische kwaliteit van de studies gebeurde bovendien op 2 manieren (Jadadscore en Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence), maar bij de analyse van de resultaten hielden de auteurs geen rekening met de methodologische kwaliteit. Een funnel plot is niet uitgevoerd en er is geen andere poging gedaan om publicatiebias op te sporen.

De auteurs spreken over 25 studies, maar uiteindelijk gaat het over 25 rapporten (follow-up-, open-label extensie-, subgroep-studies en post-hoc analyses) van meestal dezelfde grote studies (DEFEND, STAND, FREEDOM, DECIDE, DAPS en XTREME-CT). De auteurs definiëren vooraf geen primaire uitkomstmaat. Slechts 1 studie (FREEDOM) (4) gebruikte fractuurrisico als uitkomstmaat, terwijl we in de andere studies alleen intermediaire uitkomstmaten terugvinden met een onduidelijke klinische betekenis zoals botdensiteit. Wegens de grote heterogeniteit konden de auteurs alleen voor de ongewenste effecten een meta-analyse uitvoeren.

Interpretatie van de resultaten

Hoewel de inclusiecriteria van deze systematische review zowel mannen als vrouwen van alle leeftijden en met alle vormen van osteoporose omvatten, vonden de auteurs alleen studies bij postmenopauzale vrouwen. Fractuurrisico ten opzichte van placebo is slechts uitgevoerd in één drie jaar durende RCT met 7 868 vrouwen (gemiddelde leeftijd van 72 jaar) met osteoporose (T-score tussen −2,5 en −4) die een zesmaandelijkse subcutane injectie kregen met 60 mg denosumab versus placebo. Denosumab deed vooral de incidentie van radiografisch vastgestelde wervelfracturen dalen (NNT=22), terwijl de NNT voor klinische wervelfracturen ongeveer driemaal hoger was (NNT=62). Na 3 jaar startte men een open-label extensiestudie waarbij de placebogroep ook denosumab kreeg toegediend. De eerste gegevens lopend over 2 extra behandelingsjaren zijn gepubliceerd en tonen een inhaalbeweging op het vlak van fractuurrisico en van intermediaire uitkomstmaten voor de nieuw gestarte gebruikers (5). Op het vlak van fractuurrisico zijn er nog geen studies gepubliceerd die denosumab vergelijken met andere gekende behandelingen voor osteoporose, zoals bijvoorbeeld bisfosfonaten. Wel werd denosumab reeds meermaals vergeleken met bisfosfonaten op het vlak van intermediaire uitkomsten zoals botdensiteitsbepalingen. Daarvan is echter geweten dat er geen lineair verband bestaat met fractuurrisico. Daarnaast zijn er ook meerdere indirecte analyses van osteoporosebehandelingen gebeurd (6,7). Indirecte vergelijkingen zijn echter niet betrouwbaar, omdat de onderzochte populaties en hun fractuurrisico kunnen verschillen van studie tot studie (6).

Een betere therapietrouw wordt als pluspunt aangehaald door de producent van denosumab. Momenteel is echter niet bekend hoelang een behandeling moet worden verdergezet. Zo leidde het onderbreken van een behandeling met denosumab tot een kortstondig reboundeffect in botbiomerkers, waarvan de klinische impact nog onbekend is (8).

Denosumab onderdrukt ook het immuunsysteem, zeker in combinatie met andere immuunsuppressieve medicatie (9). De huidige meta-analyse toonde een verhoogde incidentie aan van urinaire infecties. De hogere incidentie van ernstige infecties zou problematisch kunnen zijn voor een leeftijdsgroep die al kampt met een verminderde immuniteit. Er is ook bezorgdheid gerezen over een toename van de kankerincidentie en over het optreden van onderkaaknecrose of paradoxale fracturen (3,10). In de FREEDOM-extensie studie (5) werd bij 2 patiënten in de placebogroep die naar denosumab waren overgeschakeld, een onderkaaknecrose vastgesteld. La Revue Prescrire vermeldt naast de bovenvermelde ongewenste effecten ook een verhoogde kans op bot- en spierpijn, hypercholesterolemie, angor en voorkamerfibrillatie, hypocalcemie, pancreatitis, cellulitis, cataract en constipatie (9). De bestaande studies zijn echter te kortlopend en werden bovendien niet opgezet om een correct beeld te geven van de ongewenste effecten. Head-to-head studies met een lange follow-up zijn daarom aangewezen, maar het is niet evident om deze te financieren en op een kwaliteitsvolle manier uit te voeren.

Na een uitgebreide literatuurstudie kon het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg aan denosumab geen plaats geven binnen het therapeutische arsenaal voor de behandeling van osteoporose (11).

Besluit van Minerva

Deze systematische review van matige methodologische kwaliteit toont aan dat de evidentie over de klinische werkzaamheid en veiligheid van denosumab bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose beperkt is. Slechts één RCT kon ten opzichte van placebo een significante daling aantonen van het fractuurrisico, vooral van wervelfracturen. Verder kon met een meta-analyse een verhoogde incidentie van infecties (voornamelijk urinaire) en eczeem worden vastgesteld.

Voor de praktijk

De huidige richtlijnen bevelen de bisfosfonaten samen met voldoende calcium en vitamine D aan als eerstekeuzebehandeling voor de preventie van osteoporotische fracturen (1-3). Enkel bij ineffectiviteit en/of intolerantie kunnen andere therapeutische opties overwogen worden, inclusief het gebruik van denosumab, hoewel er geen studies zijn uitgevoerd bij deze specifieke indicatie (3). Omwille van potentieel ernstige ongewenste effecten blijft voorzichtigheid geboden bij het gebruik van denosumab (9). De huidige hoge kostprijs is een bijkomend argument om niet van de actuele strategie af te wijken (12).

Referenties

1. CBO Richtlijn. Osteoporose en Fractuurpreventie. Derde herziening (2011).
2. Concensusconferentie RIZIV. De doelmatige behandelingen voor de preventie van breuken ten gevolge van osteoporose. 26/05/2005.
3. http://www.riziv.fgov.be/drug/nl/statistics-scientific-information/consensus/2005-05-26/pdf/lv.pdf
4. Chevalier P. Denosumab, raloxifen en zoledroninezuur voor postmenopauzale osteoporose? Minerva online 28/08/2012.
5. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.
6. Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C, et al. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27:694-701.
7. Michiels B. Relatieve effectiviteit van anti-osteoporose medicatie tegen fracturen bij post-menopauzale vrouwen. Minerva online 28/06/2012.
8. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010;25:72-81.
9. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:972-80.
10. Patients ayant une ostéoporose. Guide interactions médicamenteuses. Rev Prescr 2012; décembre:20-2.
11. Recente informatie juli 2011. Folia Pharmacotherapeutica 2011;38:80.
12. Roberfroid D, Camberlin C, Dubois C. Pharmacological prevention of fragility fractures in Belgium. Good Clinical Practice (GCP). Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE). 2011. KCE Reports 159C. D/2011/10.273/34.
13. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Denosumab for the prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010 Oct. 59 p. (Technology appraisal guidance; no. 204).