Samenvatting

Achtergrond

Verschillende richtlijnen bevelen statines aan bij patiënten zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte op basis van het cardiovasculaire risicoprofiel dat bepaald wordt door aanwezigheid van bekende risicofactoren (geslacht, leeftijd, bloeddruk, diabetes mellitus, totaal cholesterol, HDL/LDL cholesterol en nicotinegebruik). De risicofactoren in de aanbevelingen zijn echter verschillend, evenals de afkappunten voor het starten van therapie. De resultaten van de statinestudies waarop deze aanbevelingen steunen, zijn bovendien inconsistent.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Engelstalige publicaties in MEDLINE (1966-juni 2005), EMBASE (1980-juni 2005), Cochrane Collaboration, ACP Journal Club en literatuurlijsten van gevonden studies

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde studies, waarin statines werden vergeleken met placebo, actieve controle of gewone zorg met follow-up langer dan één jaar en met minstens 100 gerapporteerde cardiovasculaire gebeurtenissen. Minstens 80% van de deelnemers mocht geen bekende cardiovasculaire ziekte hebben en voor deze subgroep moest minstens één van de vooropgestelde primaire uitkomsten gerapporteerd zijn. Exclusiecriteria: studies met intermediaire eindpunten, vergelijking van lage met hoge doses statines, studies waarin patiënten statines kregen omwille van ziektes die geen verband hebben met klassieke cardiovasculaire risicofactoren (zoals dialyse, posttransplantatie) en studies die de proportie van patiënten in primaire preventie niet vermelden. Uiteindelijk werden zeven studies met een gemiddelde follow-up van 3,2 tot 5,2 jaar geïncludeerd.

Bestudeerde populatie

De statinegroep bestond uit 21 409 en de controlegroep uit 21 439 patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 55,1 tot 75,4 jaar en het percentage mannen varieerde van 42 tot 100%. Negentig procent van de geïncludeerde patiënten had geen voorgeschiedenis van cardiovasculair lijden. De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde vóór behandeling was 147 (117-192) mg/dl.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaten: ‘belangrijke coronaire gebeurtenis’ (fataal en niet-fataal myocardinfarct) en ‘belangrijke cerebrovasculaire gebeurtenis’ (fataal en niet-fataal CVA). Secundaire uitkomstmaten: globale mortaliteit, fataal myocardinfarct, niet-fataal myocardinfarct, revascularisatie en ongewenste effecten (stijging van lever- en spierenzymes, incidentie van kanker). Voor de meta-analyse gebruikte men het fixed effect en het random effects model.

Resultaten

In de statinegroep daalde de incidentie van fataal en niet-fataal myocardinfarct met 29,2% (RRR 29,2%; 95% BI 16,7 tot 39,8; p<0,01). Voor de uitkomst fataal en niet-fataal CVA was de RRR 14,4% (95% BI 2,8 tot 24,6%; p=0,02).

Voor de secundaire uitkomsten was er geen significante daling van de coronaire en totale mortaliteit, maar een RRR van 31,7% (95% BI 16,9 tot 43,9%; p<0,01) voor niet-fataal myocardinfarct en RRR 33,8% (95% BI 196 tot 45,5%, p<0,001) voor het aantal revascularisaties in het voordeel van statines. Er zijn geen klinisch belangrijke stijgingen van lever- of spierenzymes, of van het aantal kwaadaardige aandoeningen gerapporteerd met statines.

Op basis van een multipele regressieanalyse zag men dat de relatieve risicoreductie van fataal en niet-fataal myocardinfarct significant geassocieerd was met een groter risico van coronaire ziekte bij inclusie (p=0,001), minder mannen in de bestudeerde populatie (p=0,003) en een grotere absolute daling van het LDL-cholesterol één jaar na inclusie (p=0,001).

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat bij patiënten zonder cardiovasculaire ziekte een behandeling met statines de incidentie van majeure coronaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen reduceert, maar niet de totale mortaliteit of de mortaliteit door coronaire ziekte.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Geen belangenvermenging aangegeven

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Methodologisch gezien is dit een goede meta-analyse. In- en exclusiecriteria zijn duidelijk omschreven en door enkel studies toe te laten met harde eindpunten, zijn de auteurs bijna automatisch uitgekomen bij de grote statinestudies die onder andere in Minerva zijn besproken (1-4). Voor extractie van data werd soms gebruik gemaakt van gegevens uit bijkomende publicaties, waarin meer specifieke informatie over de beoogde studiepopulatie te vinden was. De heterogeniteit van de populaties is uitgebreid gecontroleerd, maar de resultaten hiervan vindt men niet terug in het artikel. Vanuit de gepoolde gegevens worden een absoluut risicoverschil (ARV) en voor de statistisch significante uitkomsten ook een NNT berekend, maar zonder betrouwbaarheidsintervallen. Brede intervallen zouden de klinische consequenties van de resultaten zeker relativeren.

Interpretatie van de resultaten

De zeven geïncludeerde studies maakten gebruik van vier verschillende soorten statines. Het effect op LDL-cholesterol is verschillend voor elke soort statine en voor elke gebruikte dosis, maar de gebruikte doses mag men als equivalent beschouwen (5). In drie studies was er een beperkte groep van patiënten (10%), die een cardiovasculair incident had doorgemaakt (secundaire preventie). De multipele regressieanalyse toonde echter aan dat het gevonden effect niet kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van deze cardiaal belaste patiënten. De geïncludeerde patiënten uit de verschillende studies werden niet gestratificeerd volgens risicoprofiel, zodat het niet mogelijk is om in te schatten of en in welke mate de aanwezigheid van hoogrisicopatiënten (bijvoorbeeld patiënten met diabetes) de resultaten kon beïnvloeden. De auteurs konden dit niet oplossen met de beschikbare gegevens.

In een andere meta-analyse poolde de Cholesterol Trialist Collaboration (CTC) de resultaten van 15 statinestudies (90 056 patiënten) (6). Zij berekenden voor cardiovasculaire sterfte een RR van 0,81 (95% BI 0,76 tot 0,85; p<0,0001), terwijl men in de meta-analyse van Thavendiranatham uitkwam op een niet-significante RR van 0,77 voor coronaire sterfte. Waarschijnlijk kan het verschil in significantie verklaard worden door het “aantal” patiënten in de meta-analyse. In de meta-analyse van de CTC worden meer patiënten geïncludeerd waardoor het betrouwbaarheidsinterval smaller en de schatting van het effect nauwkeuriger is.

Belang van het initiële risico

Globaal kan men stellen dat een daling van LDL-cholesterol met 1 mmol/l als gevolg van een behandeling met een statine een daling van het cardiovasculaire risico van 25% tot gevolg heeft (7). De omvang van het potentiële absolute risicoverschil van de interventie blijft bepaald door het initiële cardiovasculaire risico: hoe groter dit risico, des te groter het klinische effect van de interventie. De CTC includeerde alle grote statinestudies, waardoor het gewicht van de studies met hoogrisicopatiënten het effect van de interventie heeft uitvergroot. Ook de meta-analyse van Thavendiranatham ondersteunt deze vaststelling. De auteurs ondernamen zelf een poging tot stratificatie van hun studiemateriaal door gebruik te maken van de Framingham score. Zij stelden voor de groepen met laag, intermediair en hoog risico een absoluut risicoverschil vast van respectievelijk 0,75%, 1,63% en 2,51% over een gemiddelde behandelduur van 4,3 jaar. Dit komt neer op een NNT van respectievelijk 133, 61 en 40, wat hoog uitvalt zelfs zonder dat we rekening houden met de eventuele breedte van de betrouwbaarheidsintervallen. De conclusie ligt dus voor de hand en herhaalt alleen wat we reeds eerder in Minerva besloten: het klinische effect van statines wordt bepaald door het initiële cardiovasculaire risico van de patiënt. Patiënten met antecedenten van coronair vaatlijden of perifeer vaatlijden hebben de meeste baat bij een behandeling. Patiënten met een geïsoleerde hypercholesterolemie hebben hierbij nauwelijks baat. Maar dit effect op basis van klinische studies is een effect op populatieniveau en kan niet onmiddellijk worden vertaald naar de individuele patiënt. Aanbevelingen voor de praktijk dienen een model aan te reiken waarmee het cardiovasculaire risico kan worden bepaald en richtlijnen te geven voor zowel medicamenteuze als niet-medicamenteuze interventies in functie van dit risico.

Besluit

Deze meta-analyse toont aan dat bij patiënten zonder bekende cardiovasculaire ziekte een behandeling met statines wel het risico van coronaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen kan reduceren, maar niet de mortaliteit. Het effect van statines is afhankelijk van het initiële cardiovasculaire risico. Op basis hiervan zal men al of niet een behandeling met statines opstarten.

1. Thomas S. Primaire preventie met statines: heeft het zin? Huisarts Nu (Minerva) 1999;28(9):379-82.
2. Themanummer: Cholesterol en cardiovasculair risico. Minerva 2004;3(3):35-50. 
3. Sunaert P, Christiaens T, Feyen L. Statinen voor alle diabetespatiënten? Minerva 2005;4(6):87-9. 
4. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7. 
5. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 
6. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
7. Lemiengre M. Cholesterolverlagende therapie anno 2004. Minerva 2004;3(3):41-50.