Samenvatting

Achtergrond

In de preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bieden calciumantagonisten en ACE-inhibitoren bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie geen substantiële voordelen boven ‘oudere’ antihypertensiva (1,2). Er is beperkte evidentie dat de ACE-inhibitor perindopril bij patiënten met coronaire hartziekte en normale of borderline verhoogde bloeddruk een gunstig effect heeft op het optreden van nieuwe cardiovasculaire accidenten (3). Ook voor amlodipine werd bij dezelfde groep patiënten een vertraging vastgesteld in de progressie van aderverkalking ter hoogte van de halsslagaders (4).

Bestudeerde populatie

Vooral in de Verenigde Staten en Canada werden mannen en vrouwen tussen 30 en 79 jaar gerekruteerd die een coronarografie moesten ondergaan voor acute pijn op de borst of in het kader van een PTCA. Patiënten die bij coronarografie minstens één stenose van ten minste 20% vertoonden en een diastolische bloeddruk hadden van minder dan 100 mm Hg (met of zonder behandeling), werden geïncludeerd. Patiënten met een stenose >50% op de linkerhoofdcoronair en/of met een linkerventrikelejectiefractie <50% en/of matig tot ernstig congestief hartfalen, werden uitgesloten. Uiteindelijk namen 1 997 patiënten onder wie 73% mannen met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 58 jaar aan de studie deel. De gemiddelde bloeddruk was ongeveer 129/78 mm Hg. Diuretica, -blokkers en aspirine, werden gebruikt door respectievelijk 30%, 50% en 95% van de deelnemers.

Onderzoeksopzet

In deze gecontroleerde gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenterstudie werden de patiënten na een placeboinloopperiode van twee weken verdeeld over drie studie-armen: één groep kreeg dagelijks 5 mg amlodipine (n=665), één groep dagelijks 10 mg enelapril (n=675) en één groep placebo (n=657). Indien de patiënt dit goed verdroeg, werd de dosis na twee weken verdubbeld. Met uitzondering van calciumantagonisten, ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten was het toegelaten om de vroegere medicatie tijdens de studie verder te nemen. De totale studieduur bedroeg 24 maanden.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de incidentie van cardiovasculaire accidenten (cardiovasculaire dood, nietfataal myocardinfarct, gereanimeerde hartstilstand, coronaire revascularisatie, hospalisatie voor angor of hartfalen, fataal en niet-fataal CVA of TIA, perifere vaatziekte). Secundaire uitkomstmaten waren de incidentie van cardiovasculaire accidenten in de enalaprilversus de placebogroep en in de amlodipine- versus de enalaprilgroep. Additionele eindpunten waren totale sterfte en revascularisatie na eerdere stenting. Bij een groep van 274 patiënten werd tevens door middel van intravasculaire ultrasound (IVUS) de progressie van atherosclerosis in een coronaire arterie opgevolgd.

Resultaten

Van de 1 997 gerandomiseerde patiënten beëindigen er 1 856 de studie. De gemiddelde bloeddruk bleef ongeveer constant in de placebogroep, maar daalde significant met circa 4,8/2,5 mm Hg bij alle actief behandelde patiënten (p<0,001 versus placebo). In de amlodipineversus de placebogroep was er een significante daling van het totale aantal cardiovasculaire eindpunten (HR 0,69; 95% BI 0,54 tot 0,88; p<0,003), hetgeen vooral het gevolg was van een significante daling in coronaire revascularisatie en hospitalisatie omwille van hartfalen. De incidentie van cardiovasculaire accidenten was niet significant verschillend tussen de enalapril- en de placebogroep en evenmin tussen de enalapril- en de amlodipinegroep. Er werden in de amlodipinegroep significant minder patiënten gehospitaliseerd voor angor (HR 0,59; 95% BI 0,42 tot 0,84; p=0,003). Er was geen significant verschil in globale mortaliteit tussen de drie studiegroepen. In de IVUS-substudie zag men evenmin significante verschillen in progressie van atherosclerose.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij patiënten met coronaire hartziekte en normale bloeddruk een behandeling met amlodipine het aantal cardiovasculaire accidenten reduceert en de progressie van atherosclerose vertraagt. Vergelijkbare maar niet-significante resultaten worden bekomen met enalapril.

Financiering

De studie werd gesponsord door Pfizer. De sponsor nam onder meer deel aan de ontwikkeling van het studieprotocol.

Belangenvermenging

Drie auteurs ontvingen vergoedingen en vier auteurs zijn werknemer van Pfizer. Slechts één auteur had geen banden met de sponsor.

Bespreking

Methodologische overwegingen

Deze studie kampt met een serieus powerprobleem. power Volgens de berekeningen moesten 3 000 patiënten in de studie worden opgenomen om de nulhypothese te kunnen verwerpen (namelijk dat amlodipine bij deze patiënten niet beter is dan placebo op harde eindpunten). Maar de auteurs besloten om de studie vroegtijdig te beëindigen en de rekrutering te beperken tot 2 000 proefpersonen, nadat een publicatie in 2000 (5,6) aantoonde dat toevoeging van een ACE-inhibitor (ramipril) bij hoogrisicopatiënten hun outcome significant verbeterde. De rekrutering verliep overigens al moeizamer sedert deze publicatie. Dit verklaart waarschijnlijk ook waarom het primaire eindpunt een samengesteld eindpunt is. Men is blijkbaar verplicht om verschillende ‘zwakkere’ eindpunten op te tellen om significanties te bekomen. Coronaire revascularisatie, hospitalisatie wegens angor en/of hartfalen zijn typische voorbeelden van zulke ‘subjectievere’ eindpunten waarvan de criteria dikwijls voor discussie vatbaar zijn. En het is bedenkelijk wanneer men enkel door gebruik te maken van zulke rekensommen, significante ‘verbeteringen’ door een behandeling met amlodipine wil ‘bewijzen’.

Relevantie voor de praktijk

Alhoewel dit nergens uitdrukkelijk staat vermeld, vindt de rekrutering van patiënten waarschijnlijk plaats in de tweede of derde lijn. De resultaten van coronarografie zijn immers een inclusiecriterium. Nochtans kan de huisarts deze patiënten in zijn praktijk gemakkelijk herkennen. Het zijn vooral mannelijke (75% van de studiepopulatie) 50-plussers (gemiddelde leeftijd 57 jaar) met behandelde hypertensie (60% van de patiënten hebben een hypertensieve voorgeschiedenis en zijn bij inclusie waarschijnlijk normotensief dankzij de medicatie) en met coronair lijden. Inderdaad, 95% neemt aspirine en 75% een β-blokker, 30% onderging reeds een PTCA, 8% een CABG en 37% maakte een myocardinfarct door. Daarenboven wordt circa 83% van de studiepopulatie behandeld met een statine en heeft 17% diabetes. Over het eventuele gebruik van nitraten is jammer genoeg niets bekend. Het zijn dus cardiovasculair belaste hypertensiepatiënten die door behandeling hun streefbloeddruk hebben bereikt en die vooral door de huisarts worden opgevolgd.

Andere publicaties

De NHG-Standaard ‘Stabiele angina pectoris’ (7) argumenteert dat bij de onderhoudsbehandeling van patiënten met coronair lijden, de calciumantagonisten een derde plaats bekleden (na β-blokkers en nitraten) en dat de voorkeur uitgaat naar diltiazem of verapamil. In geval van contra-indicaties komen de langwerkende dihydropyridines in aanmerking. Na een myocardinfarct is de consensus gelijk (8): calciumantagonisten pas als vierde stap (na aspirine, β-blokkers, ACE-inhibitoren) en dan enkel als men zeker is dat er geen hartfalen aanwezig is. Ook hier is verapamil het voorkeursmedicament. De enige systematische review (9) hierover vindt zelfs een niet-significante verhoogde mortaliteit met dihydropyridines vergeleken met placebo (OR 1,16; 95% BI 0,99 tot 1,35) in afwezigheid van een β-blokker. Interessant in dit verband is de EUROPA-studie 3, die met een ongeveer gelijkaardig studieprotocol het effect van de ACE-inhibitor perindopril onderzoekt bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte, maar zonder hartfalen of onvoldoende gecontroleerde hypertensie. Men selecteerde hier 13 655 patiënten (gemiddeld 60 jaar, 85% man, 12% diabetes). De follow-up bedroeg 4,2 jaar, en pas na drie jaar was er een significant voordeel voor het gebruik van perindopril, vooral een vermindering van (recidief) infarcten. Het minste resultaat werd geboekt bij patiënten met diabetes, bij patiënten die geen β-blokkers gebruikten of geen myocardinfarct in de voorgeschiedenis hadden. De NNT was 52 op vier jaar. Dat betekent dat 52 van dergelijke patiënten naast hun klassieke medicatie gedurende vier jaar 8 mg perindopril moeten innemen om één cardiovasculaire gebeurtenis te vermijden. Tijdens dit onderzoek was de bloeddruk gemiddeld 5/2 mm Hg lager in de perindoprilgroep dan in de placebogroep. Ook de duiders van deze studie in het Geneesmiddelenbulletin (10) vragen zich terecht af of het gevonden effect niet grotendeels is toe te schrijven aan de bekomen bloeddrukdaling, alhoewel een supplementair cardioprotectieve en antiatherogene eigenschap van de ACE-inhibitoren niet is uit te sluiten. De klinische relevantie van deze studie is niet meteen duidelijk, want tenslotte vragen dergelijke hoogrisicopatiënten steeds een combinatietherapie om de streefwaarden voor de bloeddruk te bereiken, en in deze behandeling ontbreken ACE-inhibitoren (en thiazidediuretica) vrijwel nooit.

De CAMELOT- studie

In deze studie is de NNT voor toevoeging van amlodipine (versus placebo) 16 gedurende twee jaar voor het samengestelde primaire eindpunt. Bemerk dat deze resultaten enkel opgaan bij een gelijktijdige behandeling met β-blokkers, statines en aspirine! Voor het vermijden van coronaire revascularisatie is de NNT voor de toevoeging van amlodipine in dit geval 25 en voor vermijden van hospitalisatie 24. Deze uitkomsten zijn te vergelijken met die voor ramipril in de EUROPA-studie 3! In de amlodipinegroep had 32% van de patiënten last van perifere oedemen, vergeleken met 9,5% in de placebogroep. Van de patiënten behandeld met enalapril moest 3,9% hun behandeling stoppen wegens droge hoest.

Het significante verschil van amlodipine ten opzichte van placebo voor het samengestelde primaire eindpunt wordt niet vastgesteld voor de vergelijking met enalapril. Beide zijn blijkbaar even werkzaam. Er is enkel een significante vermindering van het aantal hospitalisaties in het voordeel van amlodipine. Dit is ook het geval met de IVUS-substudie. Er wordt geen significant verschil gevonden tussen enalapril en amlodipine voor progressie van de aderverkalking, ook niet bij de patiënten met hogere bloeddruk. Er bestaat enkel een significant verschil tussen behandeling met amlodipine en placebo. Grafisch toont men dat een continue reductie in bloeddruk gepaard gaat met een progressieve vermindering van de coronaire atherosclerose, maar de niet-significante (p=0,07) correlatiecoëfficiënt bedraagt slechts 0,19, zodat we ons moeten afvragen of we hier wel mogen spreken van een correlatie. Er bestaat hoogstens een tendens. Deze resultaten moeten zeker nog worden bevestigd in grotere studies. Daarnaast is er nog steeds de prangende vraag wat de klinische relevantie is van een vertraging van progressieve atheromatose bij dergelijke bejaarde hoogrisicopatiënten? We wijzen erop dat niet-medicamenteuze benaderingen, zoals verbetering van levensstijl, in dergelijke farmacologische studies nooit aan de orde komen, maar onmiskenbaar zeer belangrijk zijn.

Besluit

Deze studie bij patiënten met coronaire hartziekte en een normale bloeddruk (met of zonder behandeling) toont aan dat het toevoegen van amlodipine aan een bestaande behandeling het aantal coronaire revascularisaties en het aantal hospitalisaties voor angor reduceert. Gelijkaardige resultaten worden vastgesteld voor de ACE-inhibitor ramipril in de Europastudie. Deze eindpunten zijn echter geen ‘harde eindpunten’, waardoor de waarde van deze bevindingen wetenschappelijk discutabel blijft. Verder onderzoek is nodig om ook het effect op harde eindpunten (mortaliteit) te evalueren.

1. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calciumantagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
2. De Cort P. Het effect van antihypertensiva: een overzicht. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(7):324-7.
3. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362:782-88.
4. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al., for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000;102:1503-10.
5. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensinconverting- enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.
6. De Cort P. ACE-inhibitoren bij secundaire preventie. Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(7):331-2.
7. Rutten FH, Bohnen AM, Schreuder BP, et al. NHG-Standaard Stabiele angina pectoris (tweede herziening). Huisarts Wet 2004;47:83-95.
8. Grundmeijer HGLM, Van Bentum STB, Rutten FH, et al. NHG-Standaard Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct. Huisarts Wet 2005;48:220-31.
9. Teo KK, Yusuf S, Furberg CD. Effects of prophylactic antiarrhytmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials. JAMA 1993;270:1589-95.
10. Preventie van cardiovasculaire recidieven door ACEremming (Europa-onderzoek). Geneesmiddelenbulletin 2004;38:31-2.