Eén van de pijlers van EBM en één van de hoekstenen van Minerva is de beoordeling van de kwaliteit van wetenschappelijk onderzoek. De waarde en vooral de klinische relevantie van onderzoeksresultaten verschuiven in de ene of de andere richting met de betere of slechtere methodologische kwaliteit van het gevoerde onderzoek.

Als je een studie kunt voorleggen die gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd is, dan heb je goede papieren: dus geen twijfel meer aan het hoogstaand wetenschappelijke karakter van de studie? Deze aaneenschakeling van termen lijkt wel de formule die de deuren tot publicatie in tijdschriften opent of die een sleutel is tot de hogere waarheid: een waarwerk.

(Placebo)gecontroleerd geeft aan dat een groep in de studie de te onderzoeken interventie ondergaat en een andere groep een controle-interventie (placebo) krijgt. Je zou daarbij de indruk krijgen dat een placebo kan gelden als een onschuldige, zelfs maagdelijke vergelijking. De discussie is daarmee niet rond: aan placebo kan een volledige bibliotheek worden gewijd 1 . Door te randomiseren krijgen alle deelnemers evenveel kans om in de ene of de andere onderzoeksarm terecht te komen. Het gaat hierbij niet om een vorm van gelijkekansenbeleid: de kern van de randomisatie is de deelnemers zodanig te verdelen dat alle mogelijke basiskenmerken gelijk verspreid zijn over de groepen. De randomisatie tracht onderzoeksgroepen te maken die vergelijkbaar zijn wat bekende en onbekende verstorende factoren betreft (‘confounders’). Het ultieme doel is om selectie te vermijden, zodat in de interventiearm niet alleen die personen worden opgenomen met de meest gunstige prognose of dat een persoon die door de onderzoeker gekend is als iemand met een ongunstige prognose, in de controlearm wordt gesluisd.

Naast de vraag of er al of niet randomisatie werd uitgevoerd, is ook de randomisatiemethode van belang. De resultaten van RCT’s verschillen immers duidelijk naargelang de deelnemers volledig of onvolledig, dus quasi-gerandomiseerd werden 2 ! Het succes van de volledige operatie hangt af van twee mechanismen die met elkaar zijn vervlochten. Ten eerste moet de sequentie van toewijzing aan één van de onderzoeksarmen (‘allocation’) onvoorspelbaar zijn. Ten tweede moet deze sequentie geheim blijven (‘concealment’) voor de onderzoekers die deelnemers includeren in één van de groepen én voor de deelnemers zelf. Een randomisatie die op maandag proefpersonen toewijst aan de actieve interventie en op dinsdag aan de placebogroep is een strategie die gemakkelijk te doorprikken is. Een goede randomisatie omvat dus twee luiken die beiden even belangrijk zijn: toewijzing en de geheimhouding ervan (‘concealment of allocation’). ‘Gerandomiseerd’ in een artikel is daarom alleen ten volle betrouwbaar als in de methodesectie duidelijke, lees volledige, informatie hierover is terug te vinden. Hoewel auteurs hierover vaak vaag blijven, kan alleen zo een onderscheid worden gemaakt tussen ‘echte’ en ‘quasi-randomisatie’, tussen betrouwbaar en minder betrouwbaar onderzoek.

Blind? Enkelblind betekent dat alleen de onderzoeker op de hoogte is van de gevolgde behandeling. Dubbelblind slaat op het niet weten van onderzoeker en deelnemer. Terecht kan de vraag worden gesteld wie, waar, wanneer en in welke mate blind is. Als in een chemotherapietrial het actieve product aanleiding geeft tot enkeloedeem, kun je de vraag stellen wie, wanneer en in welke graad blind is of blijft. Op deze manier wordt niet alleen de ‘code’ doorbroken, maar het niet meer mogelijk voor de onderzoekers om de resultaten blind te beoordelen. Blindering is dus een continu proces tijdens een RCT. Enkel- of dubbelblind slaat op onderzoekers en deelnemers. Beter zou zijn dit toe te passen op het proces: eerste blindering bij de randomisatie, een tweede blindering bij de follow-up en een derde blindering bij de meting van de uitkomsten. Het gebeurt wel vaker dat de enige ‘blinde’ in een studie de statisticus is die de analyse uitvoert! Dat ‘concealment of allocation’ belangrijk is, blijkt uit empirisch onderzoek in dit domein. Schulz 3 en Moher 4 maakten, na analyse van 377 RCT’s, uit dat studies met een inadequate ‘concealment of allocation’ gunstiger effecten rapporteerden. Inadequate geheimhouding van de randomisatiesequentie kan de studieresultaten overschatten met ongeveer 40%!

Is een studie die gunstig scoort op het bovenstaande dan meteen een ‘grand cru classé’? Jammer, er zit nog een adder onder het gras! Wie is dan de volgende mol? De meest blinde deelnemers zijn natuurlijk diegenen die verdwijnen, de zogenaamde ‘lost to follow up’.De vraag blijft waarom ze uit de studie zijn verdwenen: neveneffecten, overlijden, te weinig effect van de interventie, moeilijk op te volgen studiebehandeling of opzettelijke verwijdering om de cijfers te manipuleren? Er bestaat hiervoor maar één oplossing: de intention-to-treat analyse.Dit betekent dat ieder die aan de randomisatie heeft meegedaan, op het einde van de studie ook wordt geanalyseerd in de arm waar hij of zij toe behoorde.

Gerandomiseerd dubbelblind als ‘appellation contrôlée’ van de RCT? Zeker, hoewel een kritische evaluatie van studierapporten een noodzaak blijft: op uitkijk naar adders onder het gras of op zoek naar de echte mol? In elk geval: onderzoekers weten van wanten. Dat de tegenstanders van EBM dit maar goed voor ogen houden! Ook de Titanic strandde gestuurd door het toeval dubbelblind op een ijsberg.

E. Vermeire

1. Vermeire E, Buntinx F. Placebo, tegenstrever of bondgenoot. Huisarts Nu 1995;24(4):149-58.
2. Egger M, Smith GD, Altman DG (ed.). Systematic reviews in health care. Meta-analysis in context. London: BMJ Publishing Group, 2001.
3. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman D. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995;273:408-12.
4. Moher D, Pham B, Jones A, et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy in reported meta-analyses. Lancet 1998;352:609-13.