Résumé

Contexte

Les auteurs de l’étude HPS avaient conclu au bénéfice de l’ajout d’une dose de référence d’une statine au traitement en cours chez des patients à haut risque, en termes de mortalité et de morbidité cardiovasculaires, indépendamment de la cholestérolémie initiale 1,2. Cette étude ne permettait pas de préciser si l’administration de doses plus importantes de statines permettant d’obtenir des taux encore inférieurs de LDL-cholestérol (<100 mg/dl) diminuait encore davantage la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.

Population étudiée

Peuvent être inclus, des hommes et des femmes âgé(e)s de 35 à 75 ans, ayant présenté une ischémie coronarienne avec manifestation clinique (infarctus du myocarde, revascularisation coronaire, angor avec athérosclérose coronaire prouvée). Sont exclus (non mentionné dans cette publication-ci), entre autres, les personnes présentant: intolérance aux statines, hépatopathie, grossesse, allaitement, diabète sucré non contrôlé, hypertension non contrôlée, infarctus myocardique récent (<1 mois), angor instable, fraction d’éjection <30%, valvulopathie hémodynamiquement instable et utilisation d’autres médicaments hypolipidémiants. Finalement, environ 10 000 patients dont 81% d’hommes, d’un âge moyen d’environ 61 ans sont inclus dans l’étude. Parmi eux, 58% ont fait un infarctus du myocarde, 54% ont eu une revascularisation percutanée (PTCA) et 46% un pontage coronaire (CABG). La LDL-cholestérolémie moyenne est de 98 mg/dl.

Protocole d’étude

Après une phase d’inclusion de huit semaines en protocole d’étude ouverte, au cours de laquelle 15 464 personnes reçoivent chaque jour 10 mg d’atorvastatine, 10 003 patients présentant une LDL-cholestérolémie <130 mg/dl sont randomisés dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, soit dans un groupe recevant 10 mg d’atorvastatine soit dans un groupe en recevant 80 mg quotidiennement.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est la survenue d’un événement cardiovasculaire important et composite: décès lié à une ischémie coronarienne, infarctus myocardique non fatal, réanimation après arrêt cardiaque et accident vasculaire cérébral (AVC) fatal ou non. Les critères de jugement secondaires sont: événement coronarien important (décès lié à une ischémie coronarienne, infarctus du myocarde non fatal ou réanimation après arrêt cardiaque), AVC, hospitalisation pour insuffisance cardiaque chronique, artérite périphérique occlusive, mortalité totale, tout événement cardiovasculaire ou coronarien.

La survenue d’un AVC a été ajoutée au critère primaire plus de deux ans après la randomisation sur base de données nouvelles issues d’études montrant une efficacité préventive des statines sur l’incidence d’AVC. Cet ajout a eu lieu avant la première analyse intermédiaire de cette étude ayant une puissance de 85% pour mettre en évidence une différence de 17% pour le critère primaire. Toutes les analyses sont faites en intention de traiter.

Résultats

Le suivi moyen des patients est de 4,9 ans. La LDL-cholestérolémie moyenne diminue jusqu’à 77 mg/dl dans le groupe atorvastatine 80 mg et jusqu’à 101 mg/dl dans celui à 10 mg quotidiens. A la fin de l’étude, le risque de survenue d’un critère primaire est de 22% moins important dans le groupe atorvastatine 80 mg (HR 0,78; IC à 95% de 0,69 à 0,89; p<0,001) (voir tableau 1). Pour les différents éléments constituant le critère primaire, aucune différence d’effet n’est observée pour les décès d’origine ischémique coronarienne (p=0,09), mais bien pour la survenue d’infarctus du myocarde non fatal (p=0,004). Pour les critères secondaires, il y a une différence en faveur du groupe atorvastatine 80 mg sauf en ce qui concerne la mortalité totale et les artérites périphériques occlusives. Il n’y a pas de différence pour les décès liés à un cancer et le nombre d’AVC hémorragiques est semblable dans les deux groupes. Davantage de patients arrêtent leur traitement dans le groupe atorvastatine pour effets indésirables. Cinq cas de rhabdomyolyse sont observés, trois dans le groupe atorvastatine 10 mg et deux dans le groupe 80 mg. Malgré l’exclusion durant la période d’inclusion des personnes présentant une élévation importante des enzymes hépatiques, cet effet indésirable est observé dans la deuxième partie d’étude et est dose dépendant.

Tableau 1: Résumé des résultats statistiquement significatifs et de la mortalité totale.

1. Décès lié à une ischémie coronarienne, infarctus du myocarde (IM) non fatal non lié à une intervention, réanimation après arrêt cardiaque, AVC fatal et non fatal.

2. Décès lié à une ischémie coronarienne, infarctus du myocarde non fatal non lié à une intervention, réanimation après arrêt cardiaque.

3. AVC ou accident ischémique transitoire (AIT).

4. Evénement coronarien important, intervention de revascularisation, IM lors d’une intervention, angor documenté.

* seul le premier événement en date est pris en compte pour chaque patient

° NST calculé par l’auteur de cette analyse

MAR: modification absolue de risque

CV: cardiovasculaire

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent qu’un traitement intensif par 80 mg quotidiens d’atorvastatine apporte un bénéfice clinique complémentaire significatif par rapport à l’administration de 10 mg d’atorvastatine chez des patients présentant une pathologie coronarienne stable. Une augmentation des taux sériques des enzymes hépatiques est cependant observée avec les doses plus élevées d’atorvastatine.

Financement

Pfizer

Conflits d’intérêt

C’est le sponsor qui a pris l’initiative de l’étude. Il a participé à l’élaboration du protocole, à l’analyse des données et à leur gestion. Le comité directeur de cette étude était indépendant, avait accès à tout moment aux données et était entièrement responsable de la publication. Tous les auteurs mentionnent une forme ou l’autre d’aide financière reçue de différentes firmes pharmaceutiques.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Les participants présentent des taux comparables de risque cardiovasculaire après randomisation dans les deux groupes et les sorties d’étude sont limitées à 0,84%. L’inclusion est donc correctement effectuée et le suivi précis. Il faut cependant souligner l’implication importante du sponsor dans l’élaboration du protocole et dans l’analyse des données. Tous les auteurs ont vu leurs services rétribués par la firme concernée mais aussi par de nombreuses autres firmes. Ceci confirme une fois encore la dépendance financière de la recherche clinique par rapport à l’industrie pharmaceutique.

La présentation des résultats ne mentionne pas les modifications absolues de risque (MAR) avec un intervalle de confiance à 95%, ce qui ne nous permet pas d’estimer une «fourchette» de valeurs pour le NST. Le critère de jugement primaire composite choisi est très large. D’une part, ce choix est proche de la pratique clinique, le médecin désirant protéger son patient de toute complication liée à l’athéromatose. D’autre part, «tout événement coronarien» ou «tout événement cardiovasculaire» sont des notions tellement vastes que leur pertinence clinique peut être source de questions. L’absence de différence pour la mortalité liée à une ischémie coronarienne ou pour la mortalité totale dans cette intervention durant presque cinq ans est notoire. Le risque absolu pour les résultats du critère primaire n’est que de 10,9% ce qui est peu par rapport au vaste domaine couvert par ce critère composite et il est également inférieur à celui qui avait été estimé lors du calcul pour la puissance de l’étude. Un arrêt de traitement pour effets indésirables est plus fréquent, de 1,9%, chez les patients prenant 80 mg d’atorvastatine. Lors de la phase d’inclusion, 197 patients ont été exclus pour effets indésirables, ce qui signifie qu’un suivi de la fonction hépatique est nécessaire quand un traitement par atorvastatine est instauré.

Au plus bas, au mieux?

Cette étude Treating to New Targets (TNT) nous apporte-t-elle, en complément des données fournies par les études analogues, suffisamment d’arguments cliniques pour augmenter la dose d’une statine en ciblant une LDL-cholestérolémie encore plus basse au lieu d’en rester à une dose de référence? Les résultats de l’étude HPS1-3 montraient une réduction de risque moyenne de 25% pour les résultats du critère primaire, indépendamment de la LDL-cholestérolémie initiale. Ceci signifie que la diminution observée concerne aussi des patients avec un LDL-cholestérol bas au départ. La méta-analyse CTC 4 qui a sommé les résultats de toutes les études évaluant les statines versus placebo, montre une diminution de 12% de la mortalité totale pour une diminution, sur cinq ans de traitement, du LDL-cholestérol d’une mmol (HR 0,88; IC à 95% de 0,84 à 0,91; p<0,0001), et une diminution de 19% pour les décès liés à une ischémie coronarienne.

La discussion est-elle pour autant close? Après avoir estimé le profil de risque cardiovasculaire, un traitement par statine à dose de référence peut être initié. Pour les patients ayant fait un infarctus, ce calcul n’est pas nécessaire, un traitement par statine peut être instauré immédiatement. L’utilité («effectiveness») d’une telle approche est basée sur des preuves solides. Il en va de même pour un patient diabétique, quoique cette attitude ne repose pas, dans ce cas, sur des preuves solides. Les études versus placebo ne sont donc plus admises pour des raisons éthiques. Pourtant nous ne possédons pas de réponses suffisantes à trois questions. S’agit-il d’un effet de classe ou existe-t-il une différence entre les statines? Les doses utilisées dans les différentes études versus placebo sont-elles optimales? Quel taux de LDL-cholestérol est corrélé à une réduction maximale du risque et, en même temps, bien toléré? L’étude REVERSAL a évalué la progression des plaques athéromateuses dans les artères coronaires de patients recevant respectivement 40 mg de pravastatine et 80 mg quotidiens d’atorvastatine 5. L’atorvastatine montre une efficacité plus grande pour freiner la progression de ces plaques comme dans la diminution de la LDL-cholestérolémie. Les résultats de cette étude ont engendré une question: au plus bas, au mieux? Quatre études, dont l’étude TNT, ont ensuite porté sur cette question 6-8. Leurs résultats ne sont pas univoques en ce qui concerne les syndromes coronariens aigus (voir tableau 2). L’étude PROVE-IT montre une efficacité significative pour un critère primaire composite mais aucun effet sur la mortalité liée à une ischémie coronarienne. L’étude Z-A, par contre, n’atteint pas un seuil de signification statistique pour le critère de jugement primaire, tout en étant significative pour un critère de jugement secondaire, la mortalité cardiovasculaire (HR 0,75; IC à 95% de 0,57 à 1,00; p=0,05). Pas d’arguments extrêmement convaincants pour l’hypothèse «au plus bas, au mieux».

Tableau 2: Comparaison des critères primaires dans les études statine vs statine.

Des doses plus élevées de statines?

Quelle force accorder aux arguments en faveur de l’emploi de doses élevées de statines utilisées dans les études TNT et IDEAL? Ces études concernent des patients ayant déjà (majoritairement) présenté un infarctus du myocarde et se déroulent sur cinq ans environ. Grâce à une dose élevée d’atorvastatine, une diminution supplémentaire de respectivement 0,6 mmol/l (TNT) et 0,5 mmol/l (IDEAL) est obtenue pour le LDL-cholestérol. L’étude TNT franchit le seuil de la signification statistique pour les résultats du critère primaire, ce que n’obtient pas l’étude IDEAL. L’étude IDEAL a construit un critère secondaire composite ajoutant AVC fatal et non fatal aux constituants du critère primaire et, ainsi, pour ce critère secondaire composite, les résultats sont statistiquement significatifs. Aucune de ces deux études ne montre une diminution de la mortalité cardiovasculaire ni de la mortalité totale. L’ensemble des études versus placebo montrait cependant une efficacité dans ce domaine 3. Ces études pourraient donc confirmer l’hypothèse «au plus la LDL-cholestérolémie est basse, au mieux c’est» 9, mais sans grande conviction (critère secondaire pour l’étude IDEAL) et avec des critères composites interminables. Le doute est entretenu par le taux important d’arrêt de traitement pour effets indésirables. Dans l’étude TNT, il s’agit de 1,9% et dans l’étude IDEAL de 5,4% de patients en plus qui arrêtent leur traitement pour des doses plus importantes. En tenant compte d’un coût au moins doublé, le bénéfice annoncé est particulièrement mince.

Recommandations pour la pratique

L’étude TNT montre une diminution des incidents cardiovasculaires lors d’une administration de 80 mg quotidiens d’atorvastatine comparée à celle de 10 mg chez des patients présentant une ischémie coronarienne stable. Des limites importantes sont cependant à souligner. En considérant l’ensemble des études évaluant de hautes doses de statines, les arguments sont insuffisants pour recommander une haute dose comme une référence. Les recommandations chez les patients avec risque cardiovasculaire élevé post infarctus du myocarde restent inchangées: arrêt du tabagisme, alimentation saine, contrôle du poids et davantage d’exercices physiques, dose de référence de statine avec dose basse d’aspirine, traitement médicamenteux des autres facteurs de risque (hypertension, diabète), β-bloquant et IEC si altération de la fraction d’éjection ventriculaire ou insuffisance cardiaque.

La rédaction

Références

1. Lemiengre M. Statines et prévention cardiovasculaire: la «Heart Protection Study». MinervaF 2003;2(2):24-9.
2. Collins R, Armitage J, Parish S et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5 963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.
3. Lemiengre M. Traitement hypocholestérolémiant en 2004. MinervaF 2004;3(4):58-68.
4. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
5. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80.
6. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. Phase Z to the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307-16.
7. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504.
8. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45.
9. Opie LH, Commerford PJ, Gersh BJ. Controversies in stable coronary artery disease. Lancet 2006;367:69-78.