Samenvatting

Achtergrond

Uit retrospectief onderzoek is gebleken dat bij COPD-patiënten de mortaliteit daalt door gebruik van inhalatiecorticosteroïden (1). Dit effect zou versterkt worden door de combinatie van inhalatiecorticosteroïden met langwerkende beta-2-mimetica (2).

Bestudeerde populatie

In 444 centra in 42 landen rekruteerde men 8.554 COPD-patiënten tussen 40 en 80 jaar, die rookten of hadden gerookt, met een voorgeschiedenis van minstens tien pakjaren. De diagnose van COPD was gesteld op basis van een FEV1/FVC <0,70, een prebronchodilatator FEV1 <60% van de voorspelde waarde en een toename van de FEV1 <10% dan voorspeld na inhalatie van salbutamol. Exclusiecriteria: astma of andere niet-COPD longaandoening, chronisch gebruik van orale corticosteroïden, gebruik van studiemedicatie in de afgelopen vier weken, recente exacerbatie waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren. In de studie werden 6 184 patiënten van gemiddeld 65 jaar oud en een gemiddelde prebronchodilatator FEV1 van 44% opgenomen. Meer dan de helft van de patiënten had in het jaar vóór inclusie inhalatiecorticosteroïden en/of langwerkende beta-2-mimetica gebruikt en 57% had een exacerbatie doorgemaakt.

Onderzoeksopzet

In een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek werden de patiënten na een inloopperiode van twee weken gedurende drie jaar verdeeld over vier behandelgroepen: placebo (n=1 524), salmeterol (n=1 521), fluticason (n=1 534) of salmeterol + fluticason (n=1 533). Salmeterol 50 µg en fluticason 500 µg werden via een poederinhalator tweemaal daags toegediend. De patiënten werden om de twaalf weken teruggezien voor anamnese en klinisch onderzoek. Om de 24 weken werd een spirometrisch onderzoek uitgevoerd.

Uitkomstmeting

Primair eindpunt: tijd tot overlijden als gevolg van gelijk welke oorzaak. Secundaire eindpunten: de exacerbatiefrequentie (symptomatische verslechtering van COPD die een behandeling met antibiotica, systemische corticosteroïden en/of hospitalisatie vereist), de algemene gezondheidstoestand (St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)) en de resultaten van spirometrie. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

Van de 6.112 geïncludeerde patiënten overleden er 875 over een periode van drie jaar. In vergelijking met placebo was er geen significante daling van mortaliteit in de drie groepen. Er was wel een significante stijging in mortaliteit in de fluticasongroep versus de combinatiegroep (zie tabel 1). Vergeleken met de placebogroep waren er significant minder exacerbaties per jaar in de combinatie-, salmeterol- en fluticasongroep (zie tabel 2). Om één exacerbatie per jaar te vermijden moeten vier patiënten met de combinatie behandeld worden in plaats van placebo. SGRQ-score en FEV1 waren significant meer verbeterd in de combinatiegroep versus de andere groepen. Het risico van pneumonie was significant hoger in de combinatie- (19,6%) en de fluticasongroep (18,3%) dan in de placebogroep (12,3%; p<0,001 voor het verschil met beide groepen) en de salmeterolgroep (13,3%). Er was geen verschil in optreden van fracturen, cardiale incidenten en cataract tussen de vier groepen.

Tabel 1: Totale sterfte over drie jaar in de onderzoeksgroepen. Absolute risicoreductie (ARR) en hazard ratio (HR) van mortaliteit.

Tabel 2: Aantal exacerbaties per jaar in de onderzoeksgroepen. incidentie in de blootgestelde groep gedeeld door de incidentie in de niet-blootgestelde groep. De rate ratio is vergelijkbaar met het relatieve risico. De rate ratio heeft echter, in tegenstelling tot het relatieve risico, het aantal patiëntjaren of persoonjaren van observatie als eenheid.">Rate ratio (95% BI en p-waarde) van het aantal exacerbaties per jaar .

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de vermindering van de globale mortaliteit in de combinatiegroep versus de andere groepen niet statistisch significant was. Voor de secundaire eindpunten was er wel een statistisch significant voordeel.

Financiering

GlaxoSmithKline

Belangenvermenging

Alle auteurs ontvingen financiële steun van meerdere farmaceutische firma’s waaronder GlaxoSmithKline. Twee werknemers van GlaxoSmithKline zaten in de stuurgroep die de studie opzette, het statistische plan goedkeurde en verantwoordelijk was voor het artikel. Een werknemer van de sponsor deed de statistische analyses.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Op methodologisch vlak staat deze studie sterk. De analyse van de resultaten gebeurde volgens intention-to-treat en de analysemethodes waren vooraf gespecificeerd. Op basis van de resultaten van de ISOLDE-studie (5) met fluticason, ging men uit van een mortaliteit in de placebogroep van 17% over drie jaar. Het aantal deelnemers dat nodig was voor een power van 90% voor het primaire eindpunt werd bereikt.

De onderzoeksvraag van deze studie is ongetwijfeld interessant. Immers, sinds geruime tijd adviseren richtlijnen inhalatiecorticosteroïden te gebruiken bij COPD-patiënten, met name patiënten met een FEV1<50% van de voorspelde waarde (3,4) én frequente exacerbaties (bijvoorbeeld drie in drie jaar)3. Dit advies is gebaseerd op de vaststelling dat corticosteroïden bij dergelijke patiënten het aantal exacerbaties significant verminderen. Ze worden dan ook veel gebruikt, echter zonder bewijs dat hierdoor ook de mortaliteit afneemt. In deze langetermijnstudie probeerde men dit aan te tonen. Geïnspireerd door de resultaten van retrospectief onderzoek (2) opteerden de onderzoekers echter om in eerste instantie een combinatiebehandeling te vergelijken met placebo.

Interpretatie van de resultaten

Er was geen significante daling van de mortaliteit. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat de studie ‘underpowered’ was door de onverwacht lagere mortaliteit in de placebogroep. Het is ook mogelijk dat een deel van de onderzoekspopulatie geen baat heeft bij de combinatiebehandeling. Er werden immers ook patiënten ingesloten die in het voorgaande jaar geen exacerbaties doormaakten. Volgens de GOLD-richtlijn is het doormaken van exacerbaties een criterium voor behandeling met inhalatiecorticosteroïden (3). Anderzijds worden de resultaten van eerdere studies bevestigd. Vergeleken met placebo geven alle actieve behandelingen een statistisch significante verbetering van de levenskwaliteit, behalve salmeterol alleen. Aan de klinische relevantie van een daling van 1,2 tot 3,1 op de 100 punten tellende SGRQ-sore kan echter getwijfeld worden. De significante toename van het aantal pneumonieën in de groepen die met fluticason werden behandeld vraagt om verder onderzoek (6).

Andere studies

Een recente meta-analyse toonde aan dat een behandeling met inhalatiecorticosteroïden het aantal exacerbaties significant vermindert in vergelijking met placebo (7). Ook in de studie van Calverley et al. zijn er significant minder (milde en ernstige tezamen) exacerbaties en is de FEV1-daling geringer in de actief behandelde groepen vergeleken met de placebogroep. Van deze laatste FEV1-daling kan ook weer de klinische relevantie in vraag gesteld worden. Subgroepanalyse leert dat COPD-gerelateerde overlijdens niet significant vaker voorkomen in de placebogroep dan in de actief behandelde groepen. Voorts waren er geen significante verschillen in de frequentie van andere ongewenste effecten, inclusief het aantal cardiovasculaire voorvallen in de groepen die salmeterol toegediend kregen. Dit is tegenstrijdig met de bevindingen van een meta-analyse van Salpeter et al. (8,9), waarin de veiligheid van langwerkende beta-2-mimetica in vraag wordt gesteld.

Besluit

De TORCH-studie kan bij COPD-patiënten geen reductie van de mortaliteit aantonen bij een behandeling met de combinatie van salmeterol en fluticason vergeleken met placebo of met beide producten in monotherapie. De bestaande richtlijnen over gebruik van inhalatiecorticosteroïden bij COPD blijven daarom gehandhaafd. Er zijn geen argumenten om bij COPD-patiënten systematisch combinatiepreparaten van beta-2-mimetica en corticosteroïden te gebruiken.

1. Sin DD, Wu L, Anderson JA, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:992-7.
2. Soriano JB, Vestbo J, Pride NB, et al. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002;20:819-25
3. www.goldcopd.com
4. National Institute of Clinical Excellence. Chronic obstructive pulmonary disease. Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. NICE 2004. http://guidance.nice.org.uk/CG12
5. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.
6. Rabe KF. Treating COPD – The TORCH trial, p values, and the dodo. N Engl J Med 2007;356:851-4.
7. Gartlehner G, Hansen RR, Carson SS, Lohr KN. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in patients with COPD: a systematic review and meta-analysis of health outcomes. Ann Fam Med 2006;4:253-62.
8. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest 2004;125:2309-21.
9. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholinergics, but not beta-agonists reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21:1011-9.