Samenvatting

Klinische vraag

Kan een onderhoudsbehandeling met sertraline herval van depressie voorkomen bij hoogrisicopatiënten met een chronische depressie of een majeure (major) depressie met dysthymie ("double depression")?

Achtergrond

Het vroegtijdig stoppen met antidepressiva is geassocieerd met een hoog percentage herval. Op basis van studies met verschillende follow-up duur wordt algemeen aangenomen dat na de acute fase de behandeling met antidepressiva minimaal vier tot negen maanden moet worden voortgezet. Een aantal studies ondersteunt de profylactische werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling bij patiënten die meerdere depressies doormaakten. Dit artikel bespreekt de onderhoudsfase van een studie naar de werkzaamheid van sertraline bij de veel voorkomende groep van chronisch depressieve patiënten.

Bestudeerde populatie

In totaal deden 161 ambulante patiënten mee aan het onderzoek. Zij hadden een chronische depressie van minstens twee jaar of een diagnose van "dysthymie" en majeure depressie ("double depression") volgens de DSM-IIIR criteria. Alle patiënten hadden bij aanvang van de studie een score van 18 op de 24-item Hamilton depressieschaal en waren verbeterd na de twaalf weken durende acute fase met sertraline. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 40 jaar en meer dan 60% was vrouw. Gemiddeld was de duur van de depressieve periode 9,9 jaar (SD 11,6) in de sertraline-groep en 8,0 jaar (SD 8,7) in de placebogroep. Ongeveer de helft van de patiënten (respectievelijk 48% en 46%) had al twee of meer depressieve episodes doorgemaakt en meer dan de helft was al met psychotherapie behandeld (respectievelijk 57% en 68%).

Onderzoeksopzet

Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicenter onderzoek (RCT). Patiënten werden in deze fase aselect verdeeld in een groep die gedurende 76 weken ofwel sertraline (in een flexibele dosering van 50 tot 200 mg daags, n=77) ofwel placebo (n=84) kreeg toegediend. Bij patiënten in de placebogroep werd de sertraline geleidelijk met 50 mg per week vervangen door placebo. De randomisatie was stratificatie verdeelt men een onderzoekspopulatie in één of meerdere subcategorieën volgens bepaalde criteria, zoals leeftijd, geslacht, sociale status, etc. Deze techniek wordt toegepast om de invloed van confounders of verstorende variabelen op te vangen.">gestratificeerd volgens hoge en lage kans op herval, gebaseerd op de volgende twee (hypothetische) voorspellende factoren: de aanwezigheid van "rest"symptomen van depressie (een score op de Hamilton depressieschaal ³ 10 en CGI ³ 3) aan het einde van de continueringsfase en een voorgeschiedenis van twee of meer ernstige depressieve episodes.

Uitkomstmeting

Diverse depressieschalen en "quality of life"-schalen werden maandelijks gebruikt om voortgang te meten. Tijdsduur tot herval van de depressie werd berekend.

Resultaten

Van de 77 patiënten behandeld met sertraline, voltooiden 35 (45%) de studie; 11 patiënten stopten wegens gebrek aan effect. In de placebogroep was dit 34 van de 84 (40%); 34 patiënten stopten wegens gebrek aan effect. Het aantal patiënten dat herviel, was significant hoger in de placebogroep (23%) dan in de sertralinegroep (6%). Klinisch significante depressieve symptomen kwamen terug bij 26% van de patiënten behandeld met sertraline, vergeleken met 50% van de placebogroep (p=0,001). Bij analyse met behulp van het risico van overlijden in de verschillende onderzochte groepen constant is in de tijd en dat deze verhouding gelijk is voor alle subgroepen (bijvoorbeeld onderverdeeld naar leeftijd of geslacht). Dat wil zeggen dat de invloed van een co-variabele op elk tijdstip hetzelfde is. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">Cox proportional hazards model (en na correctie voor behandelcentrum, soort depressie en randomisatiestrata) bleken patiënten die met placebo werden behandeld, 4,07-maal vaker een herval door te maken (95% BI 1,51- 10,95; p=0,005). De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (28,6% in de sertralinegroep en 32,1% in de placebogroep) en slapeloosheid (respectievelijk 19,5% en 13,1%). De auteurs concluderen dat onderhoudsbehandeling met sertraline effectief is in het voorkomen van herval bij chronisch depressieve patiënten.

Belangenvermenging/onderzoeksfinanciering

Dit onderzoek werd gefinancierd door Pfizer Inc, New York, NY. De eerste auteur is consultant bij de firma Pfizer.

Klinische vraag

Zijn nortriptyline en interpersoonlijke therapie (IPT) werkzaam in het voorkomen van herval bij oudere (>59 jaar) patiënten met een majeure (major) depressie?

Achtergrond

Depressie bij ouderen is een belangrijk probleem met een hoge prevalentie en een hoog zelfmoordrisico. Behandeling van de acute en continueringsfase gedurende zes tot twaalf maanden is effectief. Het is echter nog onvoldoende bekend of een voortgezette onderhoudsbehandeling het optreden van herval kan voorkomen of uitstellen. Deze studie onderzoekt met name ook het effect van psychotherapie, aangezien het beperken van de medicatie bij ouderen of het bespreekbaar maken van psychosociale factoren belangrijk kunnen zijn.

Bestudeerde populatie

Over een periode van zeven jaar werden 687 patiënten aangemeld, van wie er 187 in de studie werden opgenomen en 180 effectief behandeling volgden. De geïncludeerde patiënten leden aan recidiverende, niet-psychotische, unipolaire majeure depressie. Zij werden gerekruteerd door verwijzing naar een universitaire psychiatrische kliniek of uit advertenties in de media. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 67,6 jaar (standaarddeviatie is de gemiddelde afwijking van de observaties ten opzichte van het gemiddelde van alle observaties. Bij een normale verdeling geldt dat 95% van alle waarden ligt tussen 1,96 standaarddeviaties rechts (plus) en links (min) van het gemiddelde, 90% van de waarden ligt tussen 1,65 standaarddeviaties en 99% van de waarden tussen 2,58 standaarddeviaties links en rechts van het gemiddelde. Bij een grote standaarddeviatie is de spreiding van de waarden rond het gemiddelde groter. Een kleine standaarddeviatie impliceert dat de spreiding rond het gemiddelde kleiner is.">SD 5,8 jaar) en een derde was ³ 70 jaar; 25,1% was man en 39,6% gehuwd. De mediane leeftijd bij de eerste depressieve episode was 48,3 jaar (SD 17,0 jaar) en mediaan duurde de huidige episode al 29,3 weken (SD 35,8 weken). De gemiddelde score op de Hamilton depressieschaal bij aanvang van de studie was 22,2 (SD 4,2). Een 15,5% had in het verleden een zelfmoordpoging gedaan.

Onderzoeksopzet

Een gerandomiseerd, open, gecontroleerd onderzoek (RCT).

De patiënten werden eerst in de acute fase behandeld met een combinatie van nortriptyline (plasmaspiegels van 80-120 ng/mL) en wekelijkse IPT-sessies. Na een succesvolle acute fase werden de patiënten opgenomen in een zestien weken durende continueringsfase, waarin de medicatie werd voortgezet en om de week een IPT-sessie plaatsvond. De 124 patiënten bij wie de remissie na zestien weken stabiel was, werden vervolgens aselect verdeeld over vier interventiegroepen voor de onderhoudsbehandeling (maintenance). Van deze 124 begonnen er 107 effectief aan de onderhoudsbehandeling die door 96 werd voltooid. De vier interventiegroepen waren als volgt gedefinieerd: een groep behandeld met nortriptyline (n=24), een groep behandeld met placebo (n=29), een groep die interpersoonlijke therapie (IPT) kreeg (n=21) en een groep die zowel IPT als nortriptyline kreeg (n=22). Alle groepen kwamen maandelijks voor medicatie of een IPT-sessie. De onderhoudsfase duurde drie jaar.

Uitkomstmeting

Het optreden van herval van de depressie, zoals gedefinieerd door de research diagnostic criteria, was de belangrijkste uitkomstmaat.

Resultaten

Herval van de depressie over de follow-up periode van drie jaar trad op bij 20% (95% BI 4-36) in de combinatiegroep (nortriptyline met IPT), bij 43% (95% BI 25-61) in de medicatiegroep (nortriptyline), bij 64% (95% BI 45-83) in de placebo met IPT-groep en bij 90% (95% BI 79-100%) in de placebogroep. De combinatie van nortriptyline met IPT was significant beter dan behandeling met IPT en placebo (p=0,003). Er was geen significant verschil tussen de groep behandeld met nortriptyline en de IPT met placebogroep (p=0,16). Bij patiënten ouder dan 70 jaar trad herval vaker en sneller op dan bij patiënten van 60-69 jaar; deze verschillen waren binnen elke groep echter niet significant. De auteurs concluderen dat bij patiënten ouder dan 59 jaar met recidiverende majeure depressie een onderhoudsbehandeling met nortriptyline en IPT effectiever is dan placebo wat de preventie van herval betreft. Een gecombineerde behandeling van de medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling lijkt de optimale behandelingsstrategie.

Belangenvermenging/onderzoeksfinanciering

Dit onderzoek werd ondersteund door de National Institute of Mental Health (VS).

Bespreking

Wat betekenen de resultaten voor de huisarts-in-het-veld?

Tot voor kort wisten we feitelijk niet hoelang antidepressiva moesten worden gecontinueerd, of we recidieven konden vermijden door ze continu door te geven, welke soort antidepressiva te verkiezen waren op lange termijn en wat de plaats was van psychotherapie, al of niet in combinatie met farmacotherapie. Deze twee studies geven nu al een richting aan, maar dienen voorzichtig geïnterpreteerd te worden: er blijven tenslotte nog vragen over waarop we geen antwoord weten.

Wat komt meer en meer vast te staan?

Bij personen met recidiverende depressie, ook bij bejaarden, lijkt het verantwoord een langere tijd de therapie voort te zetten. Zo kan het aantal recidieven met de helft worden verminderd. Ervaring is enkel opgedaan tot drie jaar. Zeker bij bejaarden is het zinvol farmacotherapie te combineren met psychotherapie: op die manier kunnen wevoorkomen dan 80% van de patiënten hervalt in de eerste drie jaar. De huisarts kan hier gerust de medicatie voorschrijven en een psychotherapeut inschakelen, voorzover de huisarts niet zelf deze vaardigheid beheerst. De uitval wegens ongewenste bijwerkingen lijkt bij eerste benadering slechts op te lopen tot 10%.

Twee zwaluwen maken de lente niet

Ook al wijzen de besluiten in dezelfde richting, toch zou het onverantwoord zijn om op twee studies een geheel beleid te bouwen. In de eerste studie wijzen de auteurs er zelf op dat slechts 38% van de gerandomiseerde patiënten uiteindelijk in de studie is opgenomen. De tweede studie gaat enkel over bejaarden: een veralgemening naar jongere patiënten is niet verantwoord. De twee studies zijn verricht met een antidepressivum van een totaal andere groep (SSRI versus tricyclisch): ook dit mag dus niet worden veralgemeend, noch voor eenzelfde groep en zeker niet voor de andere groep. Ten slotte is er de setting, die zeker niet representatief is voor de eerste lijn: de behandeling gebeurt hier door psychiaters. Toch zijn er elementen voorhanden die erop wijzen dat huisartsen dit beleid kunnen overnemen.

Welke vragen blijven onbeantwoord?

De huidige studies lopen respectievelijk over 76 weken en drie jaar. We blijven met de vraag zitten of het zin heeft dit ook langer verder te zetten, eventueel zelfs levenslang bij sommige patiënten. Er zijn dringend studies nodig die langer duren en waarbij de effectiviteit, de therapietrouw en de ongewenste nevenwerkingen op termijn worden nagegaan. Een tweede vraag blijft de keuze van het antidepressivum. Alhoewel belangrijke onafhankelijke bronnen nog steeds pleiten om de tricyclische antidepressiva in de regel als eerste keus te nemen 2,3, wijzen statistieken op een enorme opmars van de SSRI’s. Daarbij komt dat ook gepleit wordt om zeker bij bejaarden voorzichtig om te springen met tricyclische antidepressiva. Uiteindelijk blijkt uit de tweede studie dat nortriptyline niet alleen effectief is, maar ook goed verdragen wordt bij een oudere populatie. Dit staat haaks op de waarschuwingen om liefst geen tricyclische antidepressiva te gebruiken bij bejaarden. Ten slotte blijft er de eindvraag. Bovenvermelde studies focussen vooral op de evolutie van de depressie zelf. Wat we nodig hebben, zijn studies op lange termijn die naast medische parameters ook kijken naar het psychosociale welbevinden op termijn, gekoppeld aan een totale kostenbatenberekening. Dit is wel verantwoord voor een aandoening die als vierde meest voorkomende ziekte wordt gerangschikt en gepaard gaat met heel veel lichamelijk én psychisch lijden, tot en met de problematiek van suïcide 1.

Aanbeveling voor de praktijk

Op basis van één placebogecontroleerde studie met sertraline lijkt het aangewezen om de behandeling van patiënten met een chronische depressie anderhalf jaar voort te zetten.

Op basis van één placebogecontroleerde studie met interpersoonlijke therapie en nortriptyline blijkt dat bij ouderen met recidiverende depressie een onderhoudsbehandeling tot drie jaar kan worden gegeven. Hierbij is combinatie met psychotherapie aangewezen.

Aangezien deze conclusies telkens maar steunen op één studie en aangezien het gaat om een beperkte populatie in een specialistische setting, zijn er onvoldoende argumenten om het beleid van de huisarts bij chronische depressie of bij depressieve ouderen te wijzigen.

De redactie

1. GEDDES J. Depressive disorders.Clin Evid 1999;2345-62.
2. Het doelmatig gebruik van antidepressiva. Teksten van de deskundigen. Deel 1 en 2. Consensusvergadering 14 maart 2000; Brussel. Brussel: RIZIV, 2000.
3. Het doelmatig gebruik van antidepressiva. Systematisch onderzoek naar de beschikbare gegevens in de wetenschappelijke literatuur. Consensusvergadering 14 maart 2000; Brussel. Brussel: RIZIV, 2000.
4. HEYRMAN J. Depressie en antidepressiva in de eerstelijnszorg. In: Het doelmatig gebruik van antidepressiva. Teksten van de deskundigen-Deel 1. Consensusvergadering 14 maart 2000; Brussel. Brussel: RIZIV, 2000.
5. LÉPINE J-P, GASTPAR M, MENDLEWICZ J, et al. Depression in the community: the first pan-European study DEPRES (Depression Research in European Society). Intern Clin Psychopharm 1997;12:19-29.
6. RUYS C. Wat verklaart de onderdiagnostiek van depressie in de eerste lijn? Een literatuurstudie. Huisarts Wet 1999;42:22-5.
7. VAN MARWIJK H, GRUNDMEIJER H, BRUEREN M, et al. NHG-Standaard Depressie. Huisarts Wet 1994;37:482-90.
8. ROGIERS R. Niet-medicamenteuze aanpak van depressie door de huisarts. In: Het doelmatig gebruik van antidepressiva. Teksten van de deskundigen-Deel 1. Consensusvergadering 14 maart 2000; Brussel. Brussel: RIZIV, 2000.
9. DE MEYERE M. Farmacologische behandelingsstrategieën. Antidepressiva in de eerste lijn. In: Het doelmatig gebruik van antidepressiva. Teksten van de deskundigen-Deel 1. Consensusvergadering 14 maart 2000; Brussel. Brussel: RIZIV, 2000.
10. LIVINGSTON M, LIVINGSTON H. New antidepressants for old people? The evidence that newer drugs are much better than the old is thin. BMJ 1999;318:1640-41.
11. BOGAERT M, MALOTEAUX J. Gecommentarieerd Geneesmiddelen repertorium. Brussel: Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie, 1999.
12. VAN ERMEN A, OTTERVANGER J, KURZ X, et al. Meldingen van vermoedelijke bijwerkingen van selectieve serotonine heropnameremmers in België en Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1817-20.
13. DE ABAJO F, R ODRIGUEZ L, MONTERO D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 1999;319:1106-9.
14. WOODS S, RIZZO J. Cost-effectiveness of antidepressant treatment reassessed. Br J Psychiatry 1997;170:257-63.
15. EDWARDS J. Drug Choice in Depression. Selective serotonin reuptake inhibitors or tricyclic antidepressants? CNS Drugs 1995;4:141-59.
16. LITTLEJOHNS P, C LUZEAU F, B ALE R, et al. The quantity and quality of clinical practice guidelines for management of depression in primary care in the UK. Br J Gen Pract 1999;49:205-10.
17. NOLEN W, HARTONG E, KNOPPERT-VAN DER KLEIN E. Behandelingstrategieën bij de manisch depressieve stoornis. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 1996.