Résumé

Contexte

Durant les dernières décennies, des études contrôlées versus placebo ont montré la capacité des Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC) et des antagonistes calciques de réduire les atteintes cardiovasculaires chez des personnes hypertendues. L’efficacité relative de ces molécules par rapport à des médicaments plus anciens et moins coûteux, comme les diurétiques, restait imprécise.

Population de l’étude

Sont incluses dans cette étude 33357 personnes âgées de plus de 55 ans, hypertendues (PA >  140/90 mm Hg) et ayant au moins un autre facteur de risque de maladie coronarienne (antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral, hypertrophie ventriculaire gauche prouvée par électrocardiogramme ou échocardiogramme, diabète sucré de type 2, tabagisme à la cigarette, HDL cholestérol bas). Sont exclues les personnes avec une anamnèse de décompensation cardiaque symptomatique et/ou de fraction d’éjection ventriculaire de moins de 35%. Les participants ont une moyenne d’âge de 67 ans, 47% sont des femmes, 35% des Américains d’origine africaine, 19% des Américains de souche espagnole. La pression artérielle initiale était en moyenne de 146 mm Hg (DS 16) pour la systolique et de 84 mm Hg (DS 10) pour la diastolique. 90% des patients étaient déjà traités pour leur HTA. L’athérosclérose était le facteur de risque le plus important (51%), suivi par le diabète de type 2 (36%) et le tabagisme à la cigarette (22%).

Protocole d’étude

Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, s’est déroulée dans 623 centres aux États- Unis et au Canada. La randomisation a été stratifiée par centre.Trois bras d’études ont été conçus dont un avec la chlortalidone (n = 15 255), un deuxième avec l’amlodipine (n = 9 048) et le troisième avec le lisinopril (n = 9 054). Le but était de titrer la médication jusqu’à l’obtention d’une pression artérielle systolique inférieure à 140 mm Hg et une pression artérielle diastolique inférieure à 90 mm Hg. Au palier 1, un médicament est employé : 12,5 ou 25 mg de chlortalidone, 2,5 ou 5 ou 10 mg d’amlodipine, 10 ou 20 ou 40 mg de lisinopril par jour. Quand le dosage maximal ne permet pas d’atteindre le but fixé, un autre médicament est ajouté, au palier 2, en étude ouverte (aténolol, réserpine, clonidine). Si nécessaire, au palier 3, de l’hydralazine est ajoutée. Le suivi est assuré durant la première année tous les trimestres et durant les années suivantes tous les quadrimestres.

Mesures des résultats

Le critère de jugement primaire est la survenue d’un incident coronaire fatal ou d’un infarctus du myocarde (IM) non fatal. Les quatre critères de jugement secondaires sont : la mortalité globale, un accident vasculaire cérébral, une pathologie coronarienne (le critère de jugement primaire + revascularisation + angor avec hospitalisation) et une maladie cardiovasculaire (pathologie coronarienne, accident vasculaire cérébral, angor sans hospitalisation, décompensation cardiaque et atteinte artérielle périphérique). Les résultats sont analysés selon la méthode en intention de traiter.

Résultats

Dans tous les groupes, le suivi moyen est de 4,9 ans (DS 1,4). À la fin de celui-ci, le médicament de l’étude est encore pris par 80,5 % des patients du groupe chlortalidone, par 80,4 % des patients du groupe amlodipine et par 72,6 % de ceux du groupe lisinopril. Une dose maximale du médicament de l’étude a été nécessaire pour 56,9% des membres du groupe chlortalidone, pour 65,7 % de ceux du groupe amlodipine et pour 60,3 % de ceux du groupe lisinopril. Dans le groupe chlortalidone, 13,2 % des personnes incluses ont pris en plus un antagoniste calcique ou un IEC. Dans le groupe amlodipine 16,6% des sujets ont pris en plus un diurétique pour 15,7% des membres du groupe lisinopril. Un traitement additionnel a été nécessaire dans 40,7 % des cas dans le groupe chlortalidone, pour 39,5 % dans le groupe amlodipine et 43 % dans le groupe lisinopril. Aucune différence significative n’a été enregistrée pour la mortalité coronarienne et les infarctus du myocarde non fatals entre les groupes amlodipine et chlortalidone (RR = 0,98 ; IC à 95%: 0,90-1,07) ni entre les groupes lisinopril et chlortalidone (RR = 0,99 ; IC à 95%: 0,91-1,08). Aucune différence non plus, dans la mortalité totale, entre les 3 groupes.

Dans le groupe amlodipine, un risque plus élevé de 38% d’insuffisance cardiaque est observé (p < 0,001) et, dans le groupe lisinopril, c’est un risque plus élevé de 15% d’accident vasculaire cérébral qui est enregistré (p < 0,001) avec, également, un risque accru de 10 % de maladie cardiovasculaire (p < 0,001). Si on différencie ces maladies cardiovasculaires, c’est un accroissement de 19 % du risque d’insuffisance cardiaque (p < 0,001), une augmentation de 11% de risque d’angor (p = 0,01) ou une hausse de 10% du risque de revascularisation coronarienne (p = 0,05) qui sont observés dans le groupe lisinopril (voir tableaux 1 et 2).

En comparant les pressions artérielles systoliques, sur une période de 5 ans, par rapport au groupe chlortalidone, les chiffres sont plus élevés de 0,8 mm Hg dans le groupe amlodipine (p = 0,03) et de 2 mm Hg dans le groupe lisinopril (p < 0,01). La pression artérielle diastolique est, elle, de 0,8 mm Hg inférieure dans le groupe amlodipine versus groupe chlortalidone. Cependant, après correction pour cette variation de pression artérielle, les différences significatives observées dans les critères de jugement secondaires entre le groupe chlortalidone et les autres groupes persistent. Les chercheurs concluent qu’un diurétique thiazidé est un premier choix dans le traitement de l’hypertension parce qu’il est plus efficace dans la prévention d’une ou de plusieurs atteintes cardiovasculaires et qu’il est moins cher que d’autres hypertenseurs.

Tableau 1 : Résultats de l’étude ALLHAT: Amlodipine versus chlortalidone.

* Statistiquement significatif

Tableau 2 : Résultats de l’étude ALLHAT: Lisinopril versus chlortalidone.

* Statistiquement significatif

Conflits d’intérêt/financement

L’étude ALLHAT a été sponsorisée par le National Heart, Lung and Blood Institute (U.S.) et la firme Pfizer. Les médicaments de l’étude ont été fournis par les firmes Pfizer, AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb. Aucun conflit d’intérêt des auteurs n’est mentionné.

Discussion

Confirmation des études précédentes : un diurétique thiazidé en premier choix

En raison de son importance numérique (n = 33 357) et de sa méthodologie, cette RCT est qualifiée par la majorité des commentateurs de « borne de repère » dans le traitement de l’hypertension en première ligne 1, 2, 3. En effet, le nombre de patients inclus approche celui des méta-analyses les plus récentes sur le sujet 4, 5, 6. Le protocole de l’étude garantit l’homogénéité des particularités des patients inclus, ce qui n’est pas le cas dans les méta-analyses où persistent toujours des (petites) différences inévitables entre les populations sélectionnées. Les résultats de l’étude ALLHAT pourraient donc rejeter dans l’ombre toutes les conclusions précédentes.

Ces conclusions restent ce qu’elles étaient, d’autant plus que les résultats principaux d’ALLHAT les confirment: de faibles doses de diurétique thiazidé, dans ce cas la chlortalidone (de 12,5 mg à maximum 50 mg par jour), sont le traitement de premier choix pour l’hypertension artérielle essentielle non compliquée. Mais l’étude ALLHAT fait un pas supplémentaire et démontre la supériorité du diurétique thiazidé pour les patients hypertendus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, y compris dans les sous-groupes de patients atteints de diabète sucré (36 % de la population de l’étude) d’hypertrophie du ventricule gauche (16 %), avec une anamnèse de pathologie cardiovasculaire athérosclérotique (52 %). De surcroît, l’IEC lisinopril ne semble apporter aucun bénéfice supplémentaire par rapport à la chlortalidone dans cet important groupe de diabétiques (n = 12 063).

La population de l’étude (d’un âge moyen de 67 ans) peut être qualifiée, par certains aspects, de « typiquement américaine » : 35 % des participants sont de race noire (pour laquelle il est démontré que les IEC sont moins efficaces) et le BMI moyen est de 30. Ce sont des limites dans l’extrapolation des résultats à notre population.

Diurétique thiazidé versus IEC

Comparée aux antagonistes calciques, la chlortalidone protège mieux contre l’insuffisance cardiaque (38 %). L’amlodipine donne un meilleur score que la chlortalidone pour la prévention de l’AVC (7 %) mais ce résultat n’est pas significatif. Ce qui est encore plus surprenant c’est qu’en comparaison avec un IEC, la chlortalidone protège également mieux contre l’AVC (15 %) et même l’insuffisance cardiaque (20 %). Ce dernier résultat pertinent n’est pas lié à un moindre contrôle de la pression artérielle dans le groupe lisinopril (2 mm Hg en moyenne et même 4 mm Hg pour les patients de race noire), étant donné qu’il persiste après correction pour cette différence tensionnelle. Donc, même dans l’optique de la prévention (et du traitement) de l’insuffisance cardiaque chez des patients hypertendus, les diurétiques ont toujours un rôle essentiel. Nous sommes curieux de voir si ces découvertes trouveront un écho dans les recommandations de traitement de l’insuffisance cardiaque 7.

Une autre publication récente, l’étude ANBPS2 (n = 6 083), compare également un IEC (l’énalapril) à un diurétique thiazidé (l’hydrochlorothiazide) 8. Aucune différence significative n’est trouvée entre les deux médicaments (RR = 0,89 ; IC à 95%: 0,79-1). Ce n’est que dans une analyse post hoc (à « discrétion » des auteurs) qu’une différence statistiquement significative mais cliniquement peu pertinente (NNT = 270 sur 4 ans) est observée pour les participants masculins, en ce qui concerne l’ensemble des incidents cardiovasculaires et de la mortalité totale, à l’avantage de l’énalapril. Il s’agit ici d’une étude ouverte, dont 40 % des participants arrêtent prématurément le médicament de l’étude et dans laquelle les doses de médicaments prises ne sont pas mentionnées. La validité scientifique d’étude de ce type est donc très limitée.

Diurétique thiazidé versus antagoniste calcique

Pour les antagonistes calciques (l’amlodipine) les avantages précédemment observés en matière de prévention des AVC1-5 ne sont que partiellement confirmés par ALLHAT: il n’existe qu’une tendance à un meilleur résultat (voir supra).Mais, par ailleurs, les précédents avertissements quant à un risque accru d’infarctus du myocarde et de décès cardiovasculaire combinés lors d’un traitement par antagoniste calcique ne sont pas confirmés dans ALLHAT. Le mauvais résultat concernant l’incidence d’insuffisance cardiaque dans le bras amlodipine de l’étude est frappant, mais probablement lié partiellement au design même de l’étude. La courbe de Kaplan- Meier montre clairement une forte ascension initiale des décompensations cardiaques dans le groupe amlodipine, accroissement qui se réduit après un an de traitement pour devenir ensuite parallèle à celui observé dans le groupe chlortalidone, quoique à un niveau plus élevé. Ceci pourrait être expliqué par le fait que 90 % des participants d’ALLHAT étaient déjà traités pour leur HTA avant l’étude. Ce traitement n’est pas mentionné mais, sans doute, était fréquemment un diurétique. Si tous ces patients devaient, du jour au lendemain, remplacer leur diurétique par un antagoniste calcique (ou un IEC), ceci pourrait occasionner une rétention d’eau et donc induire une décompensation cardiaque. D’où une différence d’insuffisance cardiaque manifestement immédiatement après la randomisation, mais qui se stabilise par la suite. Le même raisonnement pourrait partiellement expliquer le moins bon résultat initial du lisinopril.

L’étude ALLHAT ne permet pas de conclusion pour les bêtabloquants, quoiqu’ils soient utilisés en deuxième choix. Les doses de ces molécules employées ne sont pas mentionnées et il n’en est pas tenu compte dans les analyses.

Disponibilité sur le marché

Cette étude est effectuée avec de la chlortalidone. C’est faire preuve de puritanisme scientifique de mettre en doute une moindre efficacité des autres thiazidés (indapamide et hydrochlorothiazide). Le médecin de famille éprouve de nombreux problèmes dans la prescription de la plupart de ces produits : l’hydrochlorothiazide n’existe plus en monothérapie sur le marché belge et la faible dose initiale recommandée (12,5 mg) de chlortalidone est difficilement faisable. Il n’existe que des comprimés à 100 mg en générique et de l’Hygroton® à 50 mg. La division des ces comprimés en 8 (!) ou en 4 fragments est particulièrement difficile pour les personnes âgées, surtout si, en plus, ces comprimés n’ont pas les repères nécessaires pour le fractionnement.

Le bras « alphabloquant » prématurément arrêté

Rappelons enfin que cette étude a déjà fait parler d’elle. Une analyse intérimaire, en 1999, avait conduit à l’arrêt prématuré du bras doxazosine (un alphabloquant) pour des raisons éthiques9. Les patients privés de thiazidés et traités par un alphabloquant apparaissaient plus à risque d’angor et surtout de décompensation cardiaque. Ceci est très pertinent pour la médecine générale, parce que l’on pensait que les hommes cumulant une hypertrophie prostatique avec une hypertension artérielle tireraient un bénéfice majoré d’un traitement par alphabloquant. Dans ce groupe effectivement les diurétiques sont à éviter en raison de risque d’obstruction urinaire. Ces constations ont été confirmées dans le suivi de l’étude, durant lequel des antihypertenseurs ont été ajoutés et titrés en suffisance pour permettre un contrôle de la pression artérielle similaire dans le groupe doxazosine et le groupe diurétique10. Grâce à cet aménagement, la différence s’est amenuisée mais la signification en demeure.

Recommandations pour la pratique

Cette importante RCT conforte la valeur particulière d’un diurétique dans le traitement de l’hypertension. Un diurétique est la pierre angulaire du traitement de chaque patient hypertendu, également en présence de facteur(s) de risque cardiovasculaire supplémentaire(s) ou de présence de complications.

La rédaction

Références

1. Appel L. The verdict from ALLHAT - Thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension. JAMA 2002;288:3039-42.
2. Fagard R. The ALLHAT trial: strengths and limitations. J Hypertens 2003;21:229-32.
3. Kaplan N. The meaning of ALLHAT. J Hypertens 2003;21:233-4.
4. De Cort P. Calciumantagonisten bij hypertensie: een meta-analyse. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(7):328-30.
5. De Cort P. Het effect van antihypertensiva: een meta-analyse. Huisarts Nu (Minerva) 2001:30(7); 324-7.
6. De Cort P. La diminution de la pression artérielle: le fondement de la réduction du risque cardiovasculaire. MinervaF 2003;2(2):30-1.
7. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Comprehensive guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4:11-22.
8. Wing LM, Reid CM, Ruan P, et al. for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A Comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:639-41.
9. De Cort P. Doxazosine, een alfa-blokker, versus chloortalidon bij hypertensie. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(4): 201-4.
10. Davis B, Cutler J, Furger C, et al. Relationship of antihypertensive treatment regimens and change in blood pressure to risk for heart failure in hypertensive patients randomly assigned to doxazosin or chlorthalidone: Further analyses from the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Ann Intern Med 2002;137:313-20.

Noms de marque employés

Amlodipine : Amlodipine générique, Amlor®

Aténolol : Aténolol générique, Ténormin®

Chlortalidone : Chlortalidone générique, Hygroton®

Clonidine : Catapressan®

Enalapril : Enalapril générique, Renitec®

Indapamide : Indapamide générique, Fludex®

Lisinopril : Lisinopril générique,Novatec®, Zestril®