Minerva besprak in 2010 de RE-COVER studie die warfarine vergeleek met dabigatran voor de preventie van recidieven van symptomatische veneuze trombo-embolie (VTE) (1,2). Dabigatran was niet inferieur aan warfarine voor de preventie van VTE. De reële winst van dabigatran voor de praktijk stond nog niet vast en de kostprijs was hoger.

We publiceerden ook een bespreking van een meta-analyse die de coronaire gebeurtenissen onderzocht in de dabigatrangroepen van alle RCT’s (3,4). Men stelde een verhoogd risico vast van myocardinfarct of van acuut coronair syndroom. Dat risico moet afgewogen worden tegen het mogelijke voordeel.

Bij de bespreking van de RE-MEDY en de RE-SONATE-studies besloten we dat het verderzetten van dabigatran gunstiger was dan placebo voor de preventie van recidiverende trombo-embolie na een initiële anticoagulatiebehandeling, maar ten koste van meer bloedingen, en dat de non-inferioriteit versus warfarine op het vlak van werkzaamheid nog moet aangetoond worden (5,6).

In 2014 gaven we commentaar op een meta-analyse die het risico van gastro-intestinale bloedingen van de nieuwe orale anticoagulantia vergeleek met het risico bij standaardbehandeling (LMHH, vitamine K-antagonisten) (7,8). In vergelijking met de standaardbehandeling was bij patiënten met een laag bloedingsrisico die een nieuw oraal anticoagulans gebruiken voor de erkende indicaties, het bloedingsrisico hoger met de nieuwe orale anticoagulantia, maar het risico varieerde naargelang de indicatie en het specifieke geneesmiddel.

In 2014 publiceerden Schulman et al. de resultaten van de RE-COVER II-studie (9). Het is dezelfde auteursgroep die de RE-COVER I-studie uitvoerden en net als de eerste studie is ook deze studie gefinancierd door de producent. Het protocol is hetzelfde als in de RE-COVER I-studie: gedurende 6 maanden dubbelblind, dubbelplacebo opzet met vergelijking van dabigatran 150 mg tweemaal per dag versus warfarine na een initiële parenterale anticoagulatiebehandeling (heparine en warfarine). Een recidief van VTE trad op bij 2,3% (30/1 279) in de dabigatrangroep versus bij 2,2% (28/1 289) patiënten in de warfarinegroep. Majeure bloedingen kwamen voor bij 15 patiënten (1,2%) in de dabigatrangroep en bij 22 patiënten (1,7%) in de warfarinegroep (HR=0,69 met 95% BI van 0,36 tot 1,32), zonder statistisch significant verschil. Sterfte, ongewenste effecten en acuut coronair syndroom kwamen evenveel voor in beide groepen.

Nadat de resultaten van deze RE-COVER II-studie bekend werden, besloot de stuurgroep van de studie om de resultaten van RE-COVER I en RE-COVER II te poolen. In de gepoolde analyse was het aantal recidieven van VTE gelijklopend onder dabigatran en warfarine: HR =1,09 (95% BI van 0,76 tot 1,57). Majeure bloedingen verschilden niet statistisch significant in beide groepen: HR= 0,73 (95% BI van 0,48 tot 1,11). Voor alle bloedingen samen was er wel een statistisch significant verschil in het voordeel van dabigatran: HR=0,70 (95% BI van 0,61 tot 0,79).

De onderzoeksvraag van deze studie is niet zeer nieuw. De 208 centra in 31 landen die deelnamen aan de RE-COVER I, participeerden ook in de RE-COVER II-studie. Bij RE-COVER-I rees het vermoeden van een seedingtrial (10) en dat blijft ook gelden voor de RE-COVER II-studie. Bij de gepoolde analyse beïnvloedt dit waarschijnlijk minder de resultaten. Er traden evenveel recidieven van veneuze trombo-embolie op in de dabigatrangroep als in de warfarinegroep. Het verschil in risico van ongewenste effecten tussen dabigatran en warfarine was niet significant: -0,6% (95% BI van -1,6% tot +0,3%). Als de majeure en de mineure bloedingen samengeteld werden, was het verschil wel significant in het voordeel van dabigatran (HR 0,67 met 95% BI van 0,56 tot 0,81).

Een meta-analyse gepubliceerd in 2014 besloot dat de nieuwe orale anticoagulantia in het algemeen even werkzaam zijn en waarschijnlijk veiliger dan de conventionele behandelingen van VTE en dat de werkzaamheid en veiligheid consistent blijft over een brede waaier van patiënten (11). Ondanks het feit dat er geen monitoring gebeurt bij de nieuwe orale anticoagulantia, is de therapietrouw even groot als bij patiënten die andere behandelingen krijgen voor anticoagulatie op lange termijn (12).

De werkzaamheid en de ongewenste effecten van de nieuwe orale anticoagulantia zijn nog niet op directe wijze met elkaar vergeleken. Uit een indirecte vergelijking bleken de nieuwe orale anticoagulantia onderling niet te verschillen op het vlak van recidieven van veneuze trombo-embolie en van totale mortaliteit. Het risico van majeure en mineure bloedingen bleek geringer te zijn met apixaban dan met de andere nieuwe orale anticoagulantia (13).

 

Besluit

Deze RCT waarvan de resultaten gepoold werden met deze van een voorgaande studie, vergelijkt dabigatran met warfarine na een initiële anticoagulatie met heparine en warfarine. Het risico van recidiverende veneuze trombo-embolie is even groot in beide groepen en in de gepoolde analyse is er geen statistisch significant verschil voor het aantal majeure bloedingen. Head tot head vergelijkingen van de nieuwe orale anticoagulantia ontbreken tot op heden.

 

Referenties

1. Chevalier P. Dabigatran voor veneuze trombo-embolie. Minerva online 28/08/2010.
2. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-52.
3. Chevalier P. Dabigatran en verhoogd coronair risico. Minerva online 28/04/2012.
4. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events. Arch Intern Med 2012;172:397-402.
5. Secundaire preventie van veneuze trombo-embolie: langetermijnbehandeling met dabigatran? Minerva online 28/05/2013.
6. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trials Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709-18.
7. Nieuwe orale anticoagulantia en het risico van gastro-intestinale bloedingen. Minerva online 15/02/2014.
8. Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET. New oral anticoagulants increase risk for gastrointestinal bleeding - a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2013;145:105-12.
9. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129:764-72.
10. Chevalier P. ‘Seeding trials’: zaaien om winst te oogsten? [Editoriaal] Minerva 2008;7(10):145.
11. Gómez-Outes A, Terleira-Fernández AI, Lecumberri R, et al. Direct oral anticoagulants in the treatment of acute venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2014;134:774-82.
12. Chatterjee S, Sardar P, Giri KS, et al. Treatment discontinuations with new oral agents for long-term anticoagulation: insights from a meta-analysis of 18 randomized trials including 101,801 patients. Mayo Clin Proc 2014;89:896-907.
13. Mantha S, Ansell J. Indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban for the treatment of acute venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2015;39:155-65.

.