Samenvatting

Achtergrond

Het is bekend dat de bepaling van totaal PSA alleen als screeningstest voor de vroegtijdige diagnose van prostaatkanker faalt ten gevolge van het onaanvaardbaar hoge percentage vals-positieven.Verschillende methoden, waaronder leeftijdspecifieke afkappunten, verandering van PSA over de tijd en de verhouding van PSA en prostaatvolume op echografie, werden reeds bestudeerd in de hoop om dit probleem op te lossen zonder een reductie van het detectievermogen van de test te veroorzaken. Bepaling van het percentage vrij PSA zou een veelbelovende methode kunnen zijn. Enerzijds hebben mannen met prostaatkanker een hoger percentage PSA gebonden aan een reeks serumproteïnen en daarom een lager percentage vrij PSA dan mannen zonder prostaatkanker. Anderzijds zou de aanwezigheid van benigne prostaathypertrofie leiden tot een stijging van vrij PSA.

Bestudeerde populatie

De patiënten uit dit onderzoek werden gerekruteerd uit een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie, de Physicians’ Health Study (PHS), die het effect van aspirine en bètacaroteen onderzocht bij 22 071 mannelijke Amerikaanse artsen. Zij waren 40 tot 84 jaar oud bij inclusie in 1982. Mannen met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte, kanker (behalve melanoma), nier- of leverlijden, maagzweer, jicht of met een contra-indicatie voor het gebruik van aspirine, andere bloedverdunners of vitamine A, werden uitgesloten. Van 14 916 deelnemers werden bij aanvang van de studie plasmastalen gestockeerd op een temperatuur van -70°C. Voor deze studie includeerde men 430 mannen met prostaatkanker en 1 642 mannen zonder prostaatkanker. Hun gemiddelde leeftijd was 60,5 jaar en 92% was ouder dan 50 jaar.

Onderzoeksopzet

In dit ‘case-control onderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of te onderzoeken uitkomst (‘cases’) en een groep personen zonder deze eigenschappen (‘controls’). Men meet en vergelijkt de blootstelling aan een mogelijke risicofactor in elk van beide groepen. Het relatieve risico van blootstelling wordt in een case-control onderzoek uitgedrukt als een odds ratio. Case-control onderzoeken worden vooral toegepast in etiologisch onderzoek. In geval van zeldzame ziekten of ziekten die zich over een lange tijd ontwikkelen kan men met behulp van deze onderzoeksopzet zoeken naar een relatie tussen risicofactoren en het ontstaan van een ziekte. In een nested case-control onderzoek worden de ‘cases’ en de ‘controls’ uit de populatie van een cohortonderzoek gerekruteerd. Wanneer men in de loop van het onderzoek voldoende patiënten met een bepaalde ziekte (‘cases’) heeft geïdentificeerd zoekt men daarbij personen zonder de ziekte (‘controls’) uit dezelfde cohort. Aangezien sommige gegevens van ‘cases’ en ‘controls’ bekend zijn (door gegevensverzameling in het cohortonderzoek) kan hiervoor worden gecontroleerd, waardoor de kans op vertekening door bekende verstorende variabelen in deze opzet kleiner is.">nested case-control onderzoek’ zoekt men voor elk van de 430 gevallen van prostaatkanker die in een follow-up periode van twaalf jaar werden gediagnosticeerd vier controlepatiënten van dezelfde leeftijd uit dezelfde populatie. Met behulp van de bloedstalen die bij aanvang van de studie in 1982 werden verzameld en bewaard, onderzocht men de waarden van totaal en vrij PSA.

Uitkomstmeting

Voor verschillende strategieën gaat men na wat hun invloed is op sensitiviteit (gevoeligheid) van een test is de proportie van werkelijk zieken in de populatie bij wie een positief testresultaat werd gevonden (ten opzichte van alle zieke personen). Een test met een hoge sensitiviteit detecteert een hoge proportie van werkelijk zieke personen. Sensitiviteit = a / a + c">sensitiviteit en specificiteit van een test is de proportie van personen in de populatie die de ziekte niet hebben en bij wie een negatief testresultaat werd gevonden (ten opzichte van alle personen die de ziekte niet hebben). Een test met een hoge specificiteit geeft weinig fout-positieve resultaten. Specificiteit = d / b + d.">specificiteit. Eerst vergelijkt men enkelvoudige testen (totaal PSA, vrij PSA of percentage vrij PSA) en vervolgens gecombineerde testen. De resultaten van verschillende afkapwaarden van de verschillende testen en strategieën werden uitgezet in ROC-curve is een grafiek waarmee het vermogen van een test om een onderscheid te maken tussen gezonde en zieke personen wordt weergegeven. In een ROC-curve wordt bij verschillende afkapwaarden de sensitiviteit van de test (terecht-positieven) op de y-as uitgezet tegen de fout-positieven (1-specificiteit) op de x-as. De meest optimale afkapwaarde ligt in de linker bovenhoek van de curve (hoge proportie terecht-positieven en lage proportie fout-positieven). Een ROC-curve kan ook worden gebruikt om verschillende diagnostische testen onderling te vergelijken (bijvoorbeeld in een meta-analyse). De ‘area under the curve’ geeft aan hoe accuraat een test is: 1 is een perfecte test, die alle zieken kan identificeren zonder fout-positieven, en 0,5 is een waardeloze test, die evenveel terecht-positieven als fout-positieven detecteert.">ROC-curves.De oppervlakte onder de curve is de maat voor het discriminerend vermogen van de teststrategie.

Resultaten

Indien men voor totaal PSA het afkappunt neemt op 4 ng/ml detecteert men 149 kankers, maar vindt men ook 144 vals-positieven. Wanneer men bij een totaal PSA van 4 tot 10 ng/ml het percentage vrij PSA mee bepaalt, detecteert men 133-140 kankers en daalt het aantal vals-positieven naar 83-117, afhankelijk van welk afkappunt men kiest voor het percentage vrij PSA. Bij een afkappunt van 20% is er geen stijging van het aantal vals-negatieven tot negen jaar follow-up en daalt het aantal vals-positieven met 42%. Een afkappunt voor percentage vrij PSA van 20%, gecombineerd met een totaal PSA van 3 tot 10 ng/ml leidt tot 10% meer gedetecteerde kankers en tot 12,5% minder vals-positieven dan de conventionele strategie met een totaal PSA, groter dan 4 ng/ml (zie tabel 1). De kankers die men mist door combinatie van totaal en percentage vrij PSA worden later ontdekt, zijn frequenter bij oudere mannen en bevinden zich in een milder stadium dan de gemiste kankers met enkel totaal PSA. In hun conclusie stellen de auteurs dat er evidentie is voor het feit dat het implementeren van vrij PSA-bepaling zou leiden tot een verbeterde detectie én een daling van het aantal onnodige biopsieën ten opzichte van een conventionele screeningsstrategie uitsluitend gebaseerd op totaal PSA. Ze merken op dat verder onderzoek nodig is, zowel met betrekking tot de veralgemeenbaarheid van de studiebevindingen, als met betrekking tot de gebruikte methodologie.

Financiering

De studie werd gefinancierd door het ‘National Heart, Lung and Blood Institute’ en het ‘National Cancer Institute’ (V.S.).

Belangenvermenging

Eén van de auteurs heeft banden met producenten van screeningstesten.

Bespreking

Beperkingen van het onderzoek

Bij dit onderzoek zijn enkele belangrijke opmerkingen te maken. De auteurs stellen dat deze vorm van onderzoek voor deze onderzoeksvraag drie belangrijke voordelen heeft. In de eerste plaats zou het prospectieve karakter garanderen dat zeer duidelijk aangetoond kan worden wie op het moment van testen prostaatkanker had en wie niet. We durven dit sterk te betwijfelen. Het is niet uitgesloten en in de oudere leeftijdscategorieën zelfs waarschijnlijk dat bij een aantal screenings-positieven bij onmiddellijke diagnostische oppuntstelling histologisch een aandoening bevestigd wordt die in de hier voorgestelde setting (follow-up van twaalf jaar) geen aanleiding zou gegeven hebben tot een diagnose van prostaatkanker (bijvoorbeeld door ontbreken van progressie of overlijden). De hier gepresenteerde lage (pseudo)sensitiviteiten zijn dus weliswaar zeer informatief en geven aan dat de bij screening gemeten sensitiviteiten een overschatting zijn van waar het echt om gaat. Inderdaad zou het bij een aantal zogezegd terecht-positieven eigenlijk nooit tot de ontwikkeling van prostaatkanker komen, en ook dit geeft bij implementatie aanleiding tot onnodige biopsieën én onnodige behandeling. Anderzijds moet ook opgemerkt worden dat het waarschijnlijk is dat een aantal van de nu zogenaamd gemiste kankers bij herhaaldelijk screenen toch ook gedetecteerd zouden zijn in één van de opvolgende screeningsronden.

De studie laat niet toe uitspraken te doen over de aard van de (hypothetisch) bij screening gedetecteerde kankers. In deze prospectieve context is het dus merkwaardig dat de auteurs in hun bespreking zelfs gewag maken van de stadiumverdeling van de hypothetisch gevonden en gemiste kankers in de voorgestelde strategieën.

Verder zou deze onderzoeksvorm informatie geven over de ‘leadtime’ (tijd tussen het detecteerbaar zijn van de aandoening en de klinische manifestatie ervan). Dit klopt, maar er wordt verder niets mee gedaan. Ten slotte, en dit vinden de auteurs het belangrijkste voordeel, worden de controles getrokken uit een welbepaalde natuurlijke populatie bij wie de PSA-test niet werd voorgesteld. Dit heeft inderdaad het voordeel dat geen selectiemechanismen meespelen die het risico bepalen voor vals-positiviteit (zoals de aanwezigheid van een benigne prostaathypertrofie). Maar dit voordeel weegt niet echt op tegen de beperkingen van dit onderzoek, namelijk de bruikbaarheid voor een gezondheidsbeleid.

Relevantie voor de praktijk

Het is essentieel dat onderzoek naar diagnostische kenmerken gevoerd wordt in een setting die relevant is voor de onderzoeksvraag, en dat is in deze studie om verschillende redenen niet het geval. Het is duidelijk dat de consequentie van welke strategie dan ook is dat screeningspositieven onmiddellijk na de test onderworpen worden aan verder diagnostisch onderzoek en eventuele behandeling. Aan de implicaties van deze realiteit wordt in deze paper voorbijgegaan. De diagnostische setting is in essentie cross-sectioneel.De juiste onderzoeksvraag is in deze cross-sectionele setting verder niet wat het percentage is van de gemiste ‘cases’ (1-sensitiviteit) en wat het percentage is van de gebiopteerde gezonden (1-specificiteit), maar wat de kans is op prostaatkanker bij de criteriumpositieven en wat die kans is bij de criteriumnegatieven. Om deze kansen te kunnen berekenen is de case-control aanpak gevaarlijk, tenzij juist in de ingebedde setting waar deze kansen reconstrueerbaar zijn (door de controles te vermenigvuldigen met hun steekproefconstante). Wanneer we via extrapolatie van de onderzoeksgegevens naar het totale PHS-cohort een tabel construeren die op populatieniveau aangeeft wat de resultaten zouden zijn van een strategie gebaseerd op totaal PSA of een strategie gecombineerd met vrij PSA toegepast bij de populatie met een totaal PSA van 4 tot 10ng/ml en met als drempel 20% of minder, krijgen we het volgende resultaat (zie tabellen 2 en 3).

Op deze wijze voorgesteld zien we inderdaad een beperkte daling van de ‘sensitiviteit’ (34,6% naar 30,9%) en een stijging van de specificiteit (91,2% naar 94,9%). We zien daarentegen ook de blijvend slechte score voor de kans op prostaatkanker (ontwikkeling in de volgende twaalf jaar) in beide strategieën (430/22 071 ofwel 1,9%). Merkwaardig is tevens dat de ‘verbeterde’ specificiteit net geen 95% haalt, hetgeen de basis is voor de leeftijdspecifieke afkappunten van totaal PSA 1 .Deze analyse wordt echter in het artikel niet gemaakt, men beperkt zich tot het aangeven van de (weliswaar belangrijke) reductie in onnodige biopsieën. Een andere conclusie zou dus kunnen geweest zijn dat uit deze in een cohort ingebedde case-control studie (‘nested case-control’) blijkt dat indien op één (enkele) screeningstest geen diagnostische oppuntstelling volgt, afhankelijk van de gevolgde strategie bij de testpositieven 7,5% tot 11% prostaatkanker ontwikkelt. Deze positiviteit op het criterium duidt dus op een verhoogd risico (testnegatieven hebben een kans van 1,4% om toch prostaatkanker te hebben), maar hieruit besluiten dat er evidentie is voor gebruik als screeningsstrategie lijkt misplaatst.

Screenen zonder wetenschappelijke onderbouwing

Merkwaardig in het verhaal van de prostaatkanker-screening is, dat ondanks het ontbreken van evidentie voor het implementeren, toch een zeer sterke druk ervaren wordt om dit toch te doen. Dit enthousiasme vertaalt zich in een grote bereidheid tot screenen, screeningspositieven te behandelen, zelfs indien er nog steeds onvoldoende evidentie is om ervan uit te gaan dat bij screening gedetecteerde en in een vroeg stadium behandelde prostaatkanker een gunstiger verloop kent dan niet behandelde. Opmerkelijk is verder dat de positief gescreende en behandelde patiënt, het optreden van bijwerkingen (incontinentie en impotentie) minimaliseert en dat deze zich eerder dan gedupeerd, door het programma gered voelt 2 .

Aanbeveling voor de praktijk

‘Watchful waiting’ blijft de beste strategie met betrekking tot de implementatie van screeningsprogramma’s voor prostaatkanker 3 .Ondertussen moet het gebruik van de PSA-bepaling als screeningstest voor prostaatkanker bij symptoomloze mannen worden afgeraden.Verder onderzoek is nodig naar optimale behandeling bij vroegtijdige letsels en meer specifieke diagnostische (screenings-)procedures 4,5.

De redactie

1. Kalish LA, McKinlay JB. Serum prostate-specific antigen levels (PSA) in men without clinical evidence of prostate cancer: age-specific reference ranges for total PSA, free PSA, and percent free PSA. Urology 1999;54:1022-7.
2. Ransohoff DF, McNaughton Collins M, Fowler FJ. Why is prostate cancer screening so common when the evidence is so uncertain? A system without negative feedback. Am J Med 2002;113:663-7.
3. Weyler J. Prostate cancer: Screening or watchful waiting? Ann Oncol 1998;9:9-11.
4. Harris R, Lohr KN. Screening for Prostate Cancer: An update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;137:917-29.
5. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Prostate Cancer: Recommendation and Rationale. Ann Intern Med 2002;137:915-6.