Résumé

Contexte

Un traitement bronchodilatateur est recommandé dans le traitement de la BPCO à partir du stade II de la classification de GOLD (modérément sévère)1. Les anticholinergiques et les b2-mimétiques sont généralement considérés comme des choix équivalents. Un risque potentiel des b2-mimétiques à longue durée d’action dans l’asthme² a, à nouveau, attiré l’attention sur la sécurité des b2-mimétiques. Leur sécurité, comme celle des anticholinergiques, n’avait pas encore fait l’objet d’une méta-analyse. La balance efficacité/sécurité de ces médicaments devait aussi encore être évaluée dans une méta-analyse.

Méthodologie

Synthèse méthodique et méta-analyse

Sources consultées

Medline, Embase, Cochrane Library de 1966 à 2005, plus les références dans les articles trouvés et les dossiers de la FDA.

Etudes sélectionnées

Etudes randomisées, contrôlées, évaluant les b2-mimétiques ou les anticholinergiques versus placebo ou les uns versus les autres, chez des patients présentant une BPCO, traités pendant au moins trois mois, et mentionnant au moins une exacerbation de BPCO motivant un abandon de traitement ou une hospitalisation, ou encore un décès d’origine respiratoire. Sur 88 publications potentielles, 22 correspondent aux critères d’inclusion. Elles ont une durée moyenne de 20 mois (3 à 60). Les études livrant des données communes pour l’asthme et la BPCO ont été exclues. Les anticholinergiques utilisés sont l’ipratropium ou le tiotropium. Les b2-mimétiques sont le salbutamol, le métaprotérénol ou les LABA, formotérol ou salmétérol.

Population étudiée

Les études sélectionnées incluent un total de 15 276 patients atteints de BPCO, d’un âge moyen de 59,6 à 63,5 ans selon les groupes (b2-mimétique, anticholinergique ou placebo). Les patients ont recours à des corticostéroïdes dans 56 à 58% des cas selon le groupe.

Mesure des résultats

Les critères de jugement sont le nombre d’exacerbations de BPCO motivant un abandon de traitement ou une hospitalisation et le nombre de décès d’origine respiratoire (décès attribué à un événement des voies respiratoires inférieures ou décès cardiorespiratoire lié à la BPCO).

Résultats

Le taux de sorties d’étude varie de 18,5 à 24,8% selon les groupes (davantage dans le groupe placebo). Les résultats sont mentionnés dans les tableaux 1 et 2. Pour la comparaison b2-mimétiques versus placebo, douze études sur treize évaluent des LABA mais des b2-mimétiques à courte durée d’action sont utilisés dans les deux groupes, avec cotraitement de corticostéroïdes inhalés dans 57% des cas.

Tableau 1: Risque Relatif (avec IC à 95%) d’exacerbations motivant un abandon de traitement ou une hospitalisation et nombre de sujets à traiter (NST) pour le total des exacerbations sévères.

Tableau 2 : Nombre de décès respiratoires observés dans les études par rapport au nombre de sujets dans chaque groupe ; Risque Relatif (IC à 95%) de ces décès et nombre de sujets à traiter (effet favorable versus placebo) ou nombre nécessaire pour nuire (NNH, effet défavorable versus placebo).

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que les anticholinergiques inhalés diminuent significativement la fréquence des exacerbations sévères et les décès d’origine respiratoire chez des patients présentant une BPCO. Les b2-mimétiques inhalés augmentent ce risque de décès. Ils en concluent que les anticholinergiques doivent être le traitement de premier choix de la BPCO et que les b2-mimétiques peuvent être associés à une péjoration du contrôle de la pathologie.

Financement

Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.

Conflits d’intérêt

Aucun n’est mentionné.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Les auteurs n’ont pas rechigné à la tâche pour rassembler toutes les études randomisées, contrôlées, méthodologiquement correctes, dans leur méta-analyse. Comme l’évaluation porte sur les effets indésirables et les sorties d’étude, il était particulièrement important que les analyses soient faites, dans les différentes études, en intention de traiter, avec une description adéquate des sorties d’étude. Il faut souligner que le critère de jugement pour l’efficacité n’est pas la réduction de l’ensemble des exacerbations, critère choisi dans la majorité des études, mais bien la survenue d’exacerbations sévères (motivant un abandon d’étude ou une hospitalisation) ; un aspect « confort », voire qualité de vie, n’est donc pas évalué dans cette méta-analyse. Pour les décès observés dans la comparaison LABA versus placebo, une étude 3 apporte un poids relatif de 60% dans la méta-analyse. Ces décès ne sont cependant pas mentionnés dans la publication originale, ni publiés par ailleurs. Les auteurs de cette méta-analyse mentionnent 5 décès dans le groupe fluticasone + salmétérol (254 patients), 6 décès dans le groupe « budésonide » (257 patients) et 5 décès dans le groupe placebo (256 patients). L’analyse de l’article de Calverley nous apprend que c’est la fluticasone et non le budésonide qui est évalué (contrairement à ce qui est indiqué dans la méta-analyse) et aucun des chiffres de nombre de patients dans les groupes ne correspond aux données mentionnées dans la méta-analyse. Par ailleurs, le motif exact de décès n’est pas précisé dans certaines études, qui ne sont donc pas reprises dans la méta-analyse. Les décès liés à l’utilisation de b2-mimétiques pourraient être liés à une augmentation du risque cardiovasculaire 4. Il faut aussi noter que dans les comparaisons incluses dans la méta-analyse b2-mimétiques versus anticholinergiques, les décès sont enregistrés dans les études avec des LABA. Dans la méta-analyse évaluant b2-mimétiques versus placebo, 12 des 13 études sont réalisées avec un LABA, mais avec recours possible, dans les 2 groupes, à un b2-mimétique à courte durée d’action. Le risque semble donc se focaliser autour des LABA. L’analyse de données de mortalité d’origine uniquement respiratoire doit donc être faite avec grande circonspection.

Interprétation des résultats

Les auteurs de cette méta-analyse insistent sur un risque accru de décès d’origine respiratoire avec les b2-mimétiques, alors que les anticholinergiques montreraient un effet favorable dans ce domaine. Comme énoncé plus haut, le nombre faible de décès ne permet pas de tirer des conclusions formelles. Pour la prévention d’exacerbations sévères, les anticholinergiques, sans distinction de courte ou de longue durée d’action, sont plus efficaces que le placebo et que les b2-mimétiques, eux-mêmes pas plus efficaces que le placebo. Les données concernant les b2-mimétiques ne sont cependant issues que de deux études (dont une petite) 5,6. Dans la plus importante, sponsorisée par le producteur de tiotropium 5, il n’y a pas de différence entre celui-ci et le salmétérol. Dans la deuxième, les deux exacerbations sévères sont observées dans le groupe ipratropium + placebo et non + b2-mimétique ; il est donc erroné d’imputer ces exacerbations sévères aux b2-mimétiques !

Les conclusions des auteurs vont à l’encontre des recommandations de GOLD 1, proposant un bronchodilatateur sans préférer anticholinergique ou b2-mimétique, mais en choisissant les bronchodilatateurs de longue durée pour leur confort, argument acceptable, et leur plus grande efficacité, argument contestable (par exemple dans une autre synthèse 7). Une Cochrane Review 8 souligne l’efficacité limitée du salmétérol et non significative du formotérol sur le VEMS, versus placebo. Une étude montre une efficacité plus grande du tiotropium versus placebo et ipratropium sur les exacerbations de BPCO et les hospitalisations liées 9. Une Cochrane Review 10 recadre ce bénéfice : versus placebo ou ipratropium, NST = 14 pendant 1 an pour éviter une exacerbation supplémentaire et de 30 durant 1 an pour éviter une hospitalisation.

Ce bénéfice est à mettre en balance avec un coût cinq fois plus élevé.

Ces traitements bronchodilatateurs doivent faire partie d’une stratégie thérapeutique globale dans laquelle des corticostéroïdes peuvent être insérés. Cette méta-analyse ne permet pas d’évaluer leur place relative. Nous en reparlerons prochainement dans Minerva, lors de l’analyse de l’étude TORCH.

Conclusion

Les auteurs de cette méta-analyse recommandent d’opter, en première intention, pour un traitement bronchodilatateur par anticholinergique chez les patients atteints de BPCO, pour des raisons d’efficacité et de sécurité. L’efficacité des anticholinergiques et des β2-mimétiques n’est pas évaluée sur l’ensemble des symptômes cliniques. Pour la prévention d’exacerbations sévères (abandon de traitement, hospitalisation), les anticholinergiques montrent un avantage. D’autres études montrent un bénéfice relatif limité d’un anticholinergique à longue durée d’action, qu’il faut mettre en balance avec un prix beaucoup plus élevé. Les données concernant la mortalité respiratoire ne présentent pas la fiabilité nécessaire dans cette méta-analyse. La sécurité d’un usage à long terme des β2-mimétiques à longue durée d’action reste à préciser.

Références

1. www.goldcopd.com
2. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.
3. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449-56.
4. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest 2004;125:405-14.
5. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399-404.
6. Cook D, Guyatt G, Wong, et al. Regular versus as-needed short-acting inhaled beta-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:85-90.
7. Shukla VK, Chen S, Boucher M, et al. Long-acting ß2-agonists for the maintenance treatment of chronic obstructive pulmonary disease in patients with reversible and nonreversible airflow obstruction: a systematic review of clinical effectiveness [Technology report no 65]. Ottawa : Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment, 2006.
8. Appleton S, Poole P, Smith B, et al. Long-acting beta2-agonists for poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 3.
9. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al; Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health outcomes in patients with COPD during one year’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19:209-16.
10. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FSF. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database  Syst Rev 2005, Issue 2.