Welk standpunt kan men hier innemen?

Men kan starten met een onderscheid te maken tussen twee categorieën van patiënten.

Patiënten zonder hart- en vaatziekten met risicofactoren zoals hypercholesterolemie, (hogere) leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie of roken. Bij deze groep spreken we van primaire preventie. Bij patiënten met gedocumenteerde hart- en vaatziekten gaat het om secundaire preventie.

Primaire preventie van hart- en vaatziekten

Wat helpt?

Clinical Evidence resumeert het beschikbare bewijs voor interventies op het gebied van primaire preventie van hart- en vaatziekten 1. Regelmatige lichaamsbeweging reduceert de cardiovasculaire sterfte. Stoppen met roken vermindert eveneens het risico op sterfte en ischemische aandoeningen. In studies zijn aanwijzingen gevonden dat het eten van meer groenten en fruit geassocieerd is met een reductie van het aantal vasculaire aandoeningen. De rol van voedselsupplementen is minder duidelijk. De invloed van antioxidantia is onvoldoende bewezen. Van b -caroteen vermoedt men zelfs een schadelijk effect. Het effect van hypertensiebehandeling op mortaliteit en morbiditeit is vooral afhankelijk van het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt en het sterkst voor diuretica en b-blokkers. Het behandelen van een bloeddruk onder de 140/80 mmHg lijkt niet zinvol. De rol van antitrombotica is twijfelachtig en voor het effect van de behandeling van diabetes kunnen we verwijzen naar de bespreking van de UKDPS 2.

Cholesteroldaling helpt ook een beetje

Er zijn tot nu toe drie RCT’s gepubliceerd die het effect bestudeerden van een fibraat of een cholesterolfixerend hars bij mannen zonder bekende cardiovasculaire pathologie 3-5. Het effect van deze farmaca op het totaal cholesterol is een daling met 10%. In de clofibraat-studie was er een belangrijke oversterfte in de interventiegroep, onder andere door galblaaspathologie 3. Clofibraat is dus zeker niet meer aanbevolen. De Lipid Research Clinics (LRC)-studie 4 toonde een beperkt effect aan van cholestyramine (Questran"). Dit product is echter om praktische redenen in onbruik geraakt. De Helsinki Heart Stu-dy 5, waarin het fibraat gemfibrozil werd onderzocht, kon geen daling aantonen van de totale mortaliteit. Er werd evenmin een significante daling van de cardiale mortaliteit vastgesteld, maar de daling van het aantal cardiale eindpunten (fataal of niet-fataal myocardinfarct, plotselinge hartdood) was wel significant (p < 0,02) (zie tabel 1).

Er zijn twee RCT’s die het effect bestudeerd hebben van statines bij patiënten met een verhoogd cholesterol en zonder cardiovasculaire pathologie. We bekijken twee eindpunten (tabel 1). De totale sterfte daalt enkel in de WOSCOP-Studie 6. In de AFCAPS/TexCAPS 7 is er zelfs een niet-significante meersterfte in de behandelde groep. Wanneer we als maat voor coronair hartlijden het aantal fatale en niet-fatale infarcten bekijken dan zien we respectievelijk een risicodaling van 29% en 41% die significant en betrouwbaar is. Dit oogt mooi, maar wanneer we het number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT gebruiken als maat voor klinische relevantie dan moet men tussen 45 en 83 patiënten gedurende vijf jaar behandelen om één fataal of niet-fataal myocardinfarct te vermijden. Het NNT daalt in functie van de hoogte van de initiële waarde van het totaal cholesterol. Als men berekent wat het kostenplaatje is uitgaande van de gegevens van de WOSCOPS, dan komt men uit op een bedrag van circa 10 miljoen BEF per vermeden fataal of niet-fataal myocardinfarct en circa 25 miljoen BEF per vermeden overlijden.

NS: Niet-significant

NB: De in deze tabel gepresenteerde getallen zijn voor de vergelijkbaarheid gebaseerd op percentages van het voorkomen van de eindpunten in de placebo- en interventiegroep, zoals deze in de originele publicaties zijn voorgesteld of berekend kunnen worden. De getallen voor de WOSCOPS wijken af van die in de NHG-Standaard Cholesterol, waar men gepoolde resultaten heeft gebruikt.

Tabel 1: Vergelijking van de onderzoekspopulatie en de uitkomsten van drie RCT’s die het effect van cholesterolsyntheseremmers (WOSCOPS en AFCAPS/TexCAPS) en het effect van fibraten (Helsinki Heart Study) bij primaire preventie onderzoeken.

Risicokaartjes

Met het kleine absolute risicoverschil (ARR) en het hoge NNT dringt zich de vraag op wie voor behandeling in aanmerking komt. Men kan het percentage patiënten berekenen dat zal worden behandeld zonder ooit enig voordeel te ondervinden van de behandeling (100-ARR). Voor de uitkomst fataal of niet-fataal myocardinfarct heeft respectievelijk 97,8% (WOSCOPS 6) en 98,8% (AFCAPS/TexCAPS 7) van de behandelde patiënten enkel de last zonder de lust van hun therapie 8. Wanneer we alle uitkomsten tezamen nemen, dan heeft in het gunstigste geval slechts 5% baat bij behandeling. Als huisarts ben je dus uitgedaagd door het probleem dat je negentien op twintig patiënten jaren aan een stuk zult moeten motiveren om medicatie te nemen zonder dat ze er een belangrijk voordeel van zullen hebben. En je weet niet wie van de twintig plezier zal beleven aan de behandeling 9.

Patiënten met een hoger cardiovasculair risico zullen meer baat hebben bij behandeling dan patiënten met een laag risico. Op basis van gegevens uit de Framingham-studie zijn kaartjes ontwikkeld die toelaten om dit cardiovasculaire risico in te schatten uitgaande van de volgende variabelen: geslacht, leeftijd, diabetes, roken, bloeddruk en het totaal cholesterol 10 of de ratio totaal cholesterol 11,12/HDL. De kaartjes uit Clinical Evidence zijn de meest objectieve 12 (zie bladzijde 402). De inkleuring van licht blauw voor laagrisico tot hel rood voor hoogrisico blijft suggestief, maar het risico stijgt progressief met 5% waardoor de keuze voor verschillende afkappunten mogelijk blijft. Tijdens de consultatie kun je aan de hand van deze kaart zeer snel het tien jaar-risico van de patiënt op een cardiovasculair accident inschatten. Blijft de vraag vanaf welk risico iemand voor behandeling in aanmerking komt!

Afkappunt

De hoge prevalentie van hypercholesterolemie in de populatie en de weinig performante maar zeer dure behandeling vereisen een wetenschappelijk en maaschappelijk verantwoord afkappunt. Als we de huidige terugbetalingsnorm van 250 mg/dl totaal cholesterol nemen als afkappunt, dan ligt overbehandeling voor de hand omdat hypercholesterolemie geïsolereerd wordt binnen het cardiovasculair risicoprofiel van de patiënt. Gezondheidseconomisch cijferwerk kan hier enige helderheid brengen. Uiteindelijk gaat het om de vraag welke hap de statines binnen het kader van primaire preventie uit het gezondheidsbudget mogen bijten en welke gezondheidswinst er dan wordt gemaakt. Of, vanaf welke toename van het risico op hart- en vaatziekten is de kostprijs van een gewonnen levensjaar maatschappelijk verantwoord? Een Nederlandse kosteneffectiviteitstudie komt uit op een kostprijs van 800.000 BEF per gewonnen levensjaar wanneer men personen behandelt met een kans van 25% in tien jaar voor sterfte, hartinfarct of beroerte. Ter vergelijking: de kostprijs per gewonnen levensjaar voor een harttransplantatie bedraagt in Nederland 1,2 miljoen BEF en een levertransplantatie kost er 1,6 miljoen BEF. Voor opsporing van cervix- en borstkanker wil men in Nederland geen duurdere programma’s goedkeuren dan deze die 600.000 BEF per gewonnen levensjaar kosten 11,13.

Aanbeveling

Medicamenteuze interventies, gericht op het verlagen van de cholesterolwaarden, zijn aanlokkelijk zowel voor de patiënt als voor de arts, maar uiteindelijk weinig performant. Het gebruik van statines kan daarom in primaire preventie uitsluitend bij hoogrisico-patiënten nuttig zijn. In België is er nood aan een definitie van een hoogrisicopatiënt. Een consensus over het te hanteren afkappunt dient in een overleg met patiënten, huisartsen, specialisten en zorgverzekeraars te worden vastgesteld.

Secundaire preventie van hart- en vaatziekten

Clinical Evidence resumeert eveneens het beschikbare bewijs voor interventies bij secundaire preventie van hart- en vaatziekten 14. Na een infarct zijn verschillende behandelingsstrategieën door RCT’s onderbouwd. Aspirine als plaatjesremmer werkt vanaf een dosis van 75 mg. Clopidogrel is een veilig maar zeer duur alternatief. Anticoagulantia hebben eenzelfde effect maar zijn belastend en moeilijk hanteerbaar in de praktijk. Bèta-blokkers reduceren de totale mortaliteit. ACE-inhibitoren doen dit ook bij patiënten met een linkerhartdecompensatie. Hun rol bij een normale hartfunctie is nog niet duidelijk. Amiodarone laat de totale sterfte dalen bij hoogrisicopatiënten terwijl klasse 1 anti-aritmica de sterfte juist doen toenemen. Revascularisatieprocedures hebben ook hun doeltreffendheid bewezen zeker wat de levenskwaliteit betreft. Het effect van bloeddrukcontrole, rookstop, meer vis, groenten en fruit werd postinfarct geen voorwerp meer van experimenteel onderzoek. Er is voldoende epidemiologisch en observationeel onderzoek om hun effectiviteit te ondersteunen. De effectiviteit van hormonale substitutietherapie en antioxidantia is onvoldoende bekend. Kortwerkende calciumblokkers zouden schadelijk kunnen zijn.

Effect van cholesterolverlagende medicatie

Drie RCT’s hebben tot nu toe het effect bestudeerd van cholesterolsyntheseremmers bij patiënten na een hartinfarct (tabel 2). Eén RCT heeft hetzelfde gedaan voor gemfibrozil. Het effect van cholesterolverlagende therapie is afhankelijk van de initiële hoogte van het totaal cholesterol. Bij laag initieel totaal cholesterol kan men geen effect aantonen op de totale mortaliteit. De klinische effectiviteit is het hoogst wanneer het cardiovasculaire risico bij de start van de behandeling hoog is.

Afkappunt

Opnieuw stelt zich de problematiek van het afkappunt. Bij patiënten met een gemiddeld totaal cholesterol >190 mg/dl (5 mmol/L) is behandelen met een cholesterol-syntheseremmer verantwoord 10,11. Dit afkappunt is lager dan de huidige grens voor terugbetaling (namelijk 250 mg/dl). Bijsturing is hier dus belangrijk. Minstens zo belangrijk is dat huisartsen door het titreren van de medicatie het totaal cholesterol laten dalen tot een waarde <190 mg/dl. Dit is het afkappunt dat in de meeste richtlijnen wordt gehanteerd. De richtlijnen zijn hoofdzakelijk totstandgekomen onder invloed van de resultaten van de 4S-studie. Indien men de patiënten onvoldoende behandelt, zal men zeker niet de resultaten behalen die in de RCT’s werden gerealiseerd. Dit komt erop neer dat het NNT stijgt en dat de stijging van de kostprijs per gewonnen levensjaar mee stijgt.

Medicamenteuze behandeling met statines is te overwegen bij alle postinfarct patiënten met verhoogd cholesterol. Het afkappunt dient hierbij te worden aangepast tot >190 mg/dl. Belangrijk is echter dat naast de behandeling van een verhoogd cholesterol de andere aanwezige risicofactoren worden aangepakt. Men moet zich realiseren dat het behandelen van een verhoogd cholesterol bij een rokende patiënt iets heeft van water naar de zee dragen.

M. Lemiengre, T. Christiaens, M. van Driel

1. Withman D, Ness A, Murphy M, Nicolas JJ. Cardiovascular diseases. Primary prevention. Clinical Evidence 1999; 1: 516-43.
2. Sunaert P, Christiaens T, Feyen L. Wat na UKPDS? Huisarts Nu (Minerva) 1999;28(3):136-8.
3. Oliver MF, Heady JA, Morris JN. Aco-operative trial in primary prevention of ischemic heart disease using clofibraat: a report from the committee of principal investigators. Br Heart J 1978; 40: 1069-118.
4. Lipid Research Clinics Program. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results. Reduction in incidence of coronary heart disease. Jama 1984; 251: 351-64.
5. Frick HM, Ello O, Haapa K, et al. Helsinki heart study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45.
6. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al (for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group). Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.
7. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al (for the AFCAPS/TexCAPS research group). Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. Jama 1998; 279: 1615-22.
8. Geldrop van WJ. Nieuwe kleren voor de keizer. Huisarts Wet 1999; 42: 383-5.
9. Grover S. Gambling with cardiovasculair risk: picking the winners and the losers (commentary). Lancet 1999; 353: 254.
10. Belgian Lipid Club (Dubocu J, Blaton V, ed.) Aanbevelingen voor de diagnose en behandeling van hyper-lipidemieën. Brugge: Prof. V. Blaton, 1999.
11. Thomas S, Van der Weijden T, Van Drenth BB, et al. NHG-Standaard Cholesterol (eerste herziening). Huisarts Wet 1999; 42: 406-17.
12. Anonymous. Estimating cardiovasculair risk. Clinical evidence 1999; 1: 553-7.
13. Centraal Begeleidingsorgaan voor Intercollegiale Toetsing. Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Consensus cholesterol tweede herziening. Utrecht: Cbo, 1998.
14. Sudlow C, Probsfield JL, Baigent C, et al. Secondary prevention of ischaemic cardiac events. Clinical evidence 1999; 1: 474-500.
15. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
16. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al (for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators). The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
17. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
18. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al (for the Veterans Affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial study group). Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-8.