Achtergrond

Een accurate diagnose van diepe veneuze trombose (DVT) minimaliseert trombo-embolische complicaties en voorkomt dat niet-zieke patiënten worden blootgesteld aan de risico’s van een anticoagulerende behandeling. Verschillende studies toonden aan dat de voorspellende waarde van een negatieve D-dimeertest hoog is en dat het een gevoelige, maar niet-specifieke marker is van een DVT. De waarde en veiligheid van een negatieve D-dimeertest om een DVT uit te sluiten, werden echter nog niet onderzocht in een gerandomiseerd onderzoek.

Samenvatting

Bestudeerde populatie

Uit vijf Canadese academische centra rekruteerde men 1 285 ambulante patiënten met vermoeden van diepe veneuze trombose. Patiënten met vermoeden van een longembolie, met een beperkte levensverwachting of patiënten die reeds behandeld werden met orale anticoagulantia of heparine, werden uitgesloten. Uiteindelijk werden 1 096 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 58,5 jaar geïncludeerd, van wie 58% vrouwen; 18% had een voorgeschiedenis van DVT, 9% had kanker en 14% had heelkunde ondergaan of was geïmmobiliseerd.

Onderzoeksopzet

Voor randomisatie werden de patiënten volgens een klinische scorelijst (zie tabel) ingedeeld in een subgroep waar DVT weinig waarschijnlijk was (lagevoorkans is de kans op ziekte bij een gegeven persoon vóór het uitvoeren van een bepaalde onderzoekshandeling (observatie, anamnese, klinisch onderzoek of test). Bijvoorbeeld, bij screening is de voorkans gelijk aan de prevalentie van de te onderzoeken aandoening in de algemene bevolking. De voorkans van een patiënt die zijn arts consulteert is gewoonlijk hoger dan de prevalentie in de algemene bevolking, o.a. door de aanwezigheid van klachten en/of symptomen."> voorkans=score <2; n=601) en een subgroep waar DVT waarschijnlijk was (hoge voorkans=score >2; n=495). Alle patiënten, zowel in de groep met lage als in de groep met hoge voorkans, werden vervolgens gerandomiseerd in een controlegroep die enkel compressie-echografie (in totaal 530 patiënten) onderging en een D-dimeergroep waarin eerst een D-dimeertest (in totaal 566 patiënten) werd uitgevoerd.

Patiënten met lage voorkans

Bij 317 van de 601 patiënten met een lage voorkans werd een D-dimeertest gedaan. Bij een negatieve test werd een DVT meteen uitgesloten (218 patiënten). Een positieve test werd gevolgd door een compressie-echografie en DVT werd uitgesloten wanneer deze negatief was (85 patiënten). Patiënten in de controlegroep (n=284) ondergingen alleen een compressie-echografie.

Patiënten met hoge voorkans

Bij 249 van de 495 patiënten met een hoge voorkans werd naast de D-dimeertest ook compressie-echografie uitgevoerd. Bij een positieve D-dimeertest en een positieve echografie werd de diagnose DVT bevestigd (68 patiënten). Bij negatieve echografie en negatieve D-dimeertest werd DVT uitgesloten (81 patiënten). Bij negatieve echografie en positieve D-dimeertest werd de echografie na een week herhaald (100 patiënten). Patiënten in de controlegroep (n=246) ondergingen alleen compressie-echografie. Patiënten met DVT werden behandeld met een conventionele anticoagulerende behandeling. Aan de patiënten bij wie een DVT was uitgesloten, werd gevraagd om het onderzoekscentrum te verwittigen bij symptomen. De follow- up liep over drie maanden.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de ontwikkeling van een proximale diep veneuze trombose of een longembolie binnen drie maanden na uitsluiting van een diep veneuze trombose.

Resultaten

De prevalentie van diepe veneuze trombose of longembolie in de totale populatie was 15,7%: 16% in de controlegroep versus 15,5% in de D-dimeergroep en 27,9% (95% BI 23,9 tot 31,8) in de groep met hoge voorkans versus 5,5% (95% BI 3,8 tot 7,6%) in de groep met lage voorkans. Bij de 920 patiënten bij wie initieel een DVT was uitgesloten, traden acht veneuze trombo-embolieën op (6/443 patiënten in de controlegroep=1,4%; 95% BI 0,5 tot 2,9 en 2/477 patiënten in de D-dimeergroep=0,4%; 95% BI 0,05 tot 1,5). Er was geen statistisch significant verschil tussen de twee diagnostische strategieën (p=0,16). Voor de D-dimeertest berekende men voor de gehele populatie een negatieve voorspellende waarde van 96,1% (95% BI 93,3 tot 98). In de groep met lage voorkans was de negatieve voorspellende waarde 99,1% (95% BI 96,7 tot 99,9) en in de groep met hoge voorkans 89% (95% BI 80,7 tot 94,6). Het aantal compressie-echografieën daalde van gemiddeld 1,46 onderzoeken per patiënt in de controlegroep tot gemiddeld 0,78 onderzoeken per patiënt in de testgroep (p=0,008).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij patiënten met klinisch vermoeden van diepe veneuze trombose met een lage voorkans en een negatieve D-dimeertest een DVT uitgesloten kan worden. Men kan bij dergelijke patiënten compressie-echografie zonder risico achterwege laten.

Financiering

‘Heart and Stroke Foundation of Ontario’ en ‘Heart and Stroke Foundation of Nova Scotia’ (Canada)

Belangenvermenging

De eerste auteur ontving honoraria van Agen Biomedical.

Bespreking

Sterke studie

Diepe veneuze trombose blijft een diagnostische uitdaging. Er zijn echter zeer weinig goede epidemiologische gegevens over deze aandoening. Een Scandinavische prospectieve studie vermeldt een jaarincidentie van 1,6 tot 1,8 per 1 000 personen (2). Wells rapporteert een incidentie (syn: risico) is de proportie van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. ">cumulatieve incidentie over een gehele levensduur van 2 tot 5%.

Het boeiende aan deze studie is dat het geen klassieke observationele studie is die de waarde bepaalt van een diagnostische test (nieuwe test versus standaardtest), maar dat het gaat om een klinisch experiment dat twee diagnostische procedures met elkaar vergelijkt. Deze studie is een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek van hoge kwaliteit. Er is ‘concealment of allocation’, enkel patiënten met ‘informed consent’ werden opgenomen en er was blindering van de personen die verantwoordelijk waren voor de compressieechografie, van de technici die de D-dimeertest uitvoerden en van de artsen die de uitkomst vastlegden. Alle diagnostische procedures zijn uitgebreid beschreven. Slechts 1% van de geïncludeerde patiënten (vier in de testgroep en tien in de controlegroep) ging verloren over de studieperiode van drie maanden. De omvang van de studiepopulatie was berekend (met power van 80%) op een toename van <0,8% van het aantal trombo-embolische incidenten in de D-dimeergroep. Aangezien er geen toename was van het aantal tromboembolische incidenten in de experimentele groep, wel integendeel, mag men aannemen dat de twee diagnostische strategieën gelijkwaardig zijn wat hun veiligheid betreft.

Betekenis voor de praktijk

Het gaat hier om ambulante patiënten. Zijn deze vergelijkbaar met de patiënten die door de huisarts worden gezien? Het Nederlandse Transitieproject toonde aan dat van alle patiënten met de aanmeldingsklacht ‘enkeloedeem’ uiteindelijk 5% een DVT heeft (3). De negatieve voorspellende waarde van de D-dimeertest is zeker correct voor deze groep.We weten echter dat deze waarde zal dalen wanneer de voorkans toeneemt. Wanneer we dit toepassen op de twee groepen van deze studie, dan komen we uit op een negatieve voorspellende waarde van 94% voor de groep met een hoge voorkans (van 28%) en 99% voor de groep met een lage voorkans (van 5%).

Wat is de betekenis van dit onderzoek voor de klinische praktijk? Diagnostische interventies hebben als doel een bepaalde diagnose meer of minder waarschijnlijk te maken tot een bepaalde drempel wordt bereikt, waarbij ofwel de vermoedelijke ziekte kan worden uitgesloten, ofwel een bepaalde therapeutische actie moet worden ondernomen. Een goede aantoner is een test met een hoge specificiteit van een test is de proportie van personen in de populatie die de ziekte niet hebben en bij wie een negatief testresultaat werd gevonden (ten opzichte van alle personen die de ziekte niet hebben). Een test met een hoge specificiteit geeft weinig fout-positieve resultaten. Specificiteit = d / b + d.">specificiteit die positief is, een goede uitsluiter is een test met een hoge sensitiviteit (gevoeligheid) van een test is de proportie van werkelijk zieken in de populatie bij wie een positief testresultaat werd gevonden (ten opzichte van alle zieke personen). Een test met een hoge sensitiviteit detecteert een hoge proportie van werkelijk zieke personen. Sensitiviteit = a / a + c">gevoeligheid die negatief is. Voor het aantonen of uitsluiten van DVT was compressie-echografie diagnostisch een flinke winst. Met een gevoeligheid van 98% en een specificiteit van 99% is het zelfs een modeltest (aantonende kracht 98, ontkennende kracht 49). Het nadeel is echter dat de test arbeidsintensief en tijdrovend is en men de patiënt moet verwijzen naar een diagnostisch centrum. Wat kan nu de bijdrage van de D-dimeertest zijn voor de diagnose van DVT? Een bloedafname blijft technisch eenvoudig, maar de kwaliteit van de D-dimeertest kan niet tippen aan deze van de compressie-echografie. De aantonende kracht is 3,5 (zwak) en de ontkennende kracht is 6,1 (goed). Door de zwakke aantonende kracht kan deze test onvoldoende discrimineren tussen terecht-positieven en vals-positieven, met overbehandeling tot gevolg. Er is echter voldoende ontkennende kracht om bij een lage voorkans het aantal fout-negatief resultaat is een negatieve testuitslag bij een zieke persoon (veld c in vierveldentabel).">vals-negatieven acceptabel laag te houden. Maar deze ontkennende kracht is dan weer onvoldoende bij een hoge voorkans, omdat het aantal patiënten dat niet zou worden behandeld op basis van de test, onverantwoord hoog zou zijn (4,5).

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie toont aan dat wanneer men een diepe veneuze trombose vermoedt bij patiënten die op basis van een klinische score een lage voorkans op DVT (5%) hebben,een negatieve D-dimeertest een goede uitsluiter is. Bij patiënten met een hoge voorkans (>15%) is in eerste instantie compressie-echografie van de onderste ledematen aangewezen. Indien bij deze patiënten zowel compressie-echografie als de D-dimeertest negatief zijn, kan een diepe veneuze trombose worden uitgesloten.

De redactie

1. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997;350:1795-8.
2. Nordstrom M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellstrom T. A prospective study of the incidence of deep vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992;232:155-60.
3. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Verslag van het Transitieproject. Lelystad: Meditekst, 1991.
4. Van Puymbroeck H, De Wachter J, Blanckaert F, et al. Klinische logica: van aanmeldingsklacht tot diagnostisch landschap. Huisarts Nu 2004;33:123-30.
5. Van Puymbroeck H, Boeckx J, Blanckaert F, et al. Klinische logica: van diagnostisch landschap tot diagnose. Huisarts Nu 2004;33:201-14.