Depuis la publication de l’étude HPS en 2002, sept nouvelles études comportant des critères de jugement cliniques ont eu les honneurs de la presse. Quatre d’entre elles sont résumées ci-dessous avec des commentaires 1-4. Les trois autres sont mentionnées dans la discussion quand elles apportent des éléments pour celle-ci. L’étude GREACE 5 est une étude ouverte classique, de «prévention secondaire» qui comporte des défauts méthodologiques; pour ce motif, elle n’est ni résumée, ni analysée ici. Les études LIPS 6 et ALERT 7 sont deux RCTs classiques, contrôlées versus placebo, de méthodologie correcte, mais concernent des populations relativement spécifiques, c’est-à-dire des patients après PTCA ou après transplantation rénale.

The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2988-3007.

Résumé

Question clinique

Quelle est l’efficacité de la pravastatine sur la mortalité totale dans une population présentant une hypertension et au moins un autre risque cardiovasculaire?

Contexte

Différentes études ont démontré la capacité des statines de réduire le risque de pathologie coronarienne chez des patients à risque accru. Ces études n’étaient cependant pas suffisamment importantes pour permettre des conclusions sur l’efficacité en termes de mortalité totale et dans des sous-groupes spécifiques. L’étude ALLHAT est multicentrique et étudie quatre interventions antihypertensives dans des groupes sous représentés dans les autres études, comme les personnes âgées, les femmes, les diabétiques et les personnes non de race blanche.

Population étudiée

Au total, 10 355 patients d’au moins 55 ans, hypertendus, présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire non défini ont été inclus. Pour les patients sans pathologie coronarienne, le seuil de LDL-choles-térol à jeun est fixé à 120-186 mg/dl (3,1-4,9mmol/l). Pour les patients coronariens, le seuil est de 100-129 mg/dl (2,6-3,3 mmol/l). Chez tous les patients, le plafond pour les triglycérides à jeun est de 350 mg/dl (3,9 mmol/l) à l’inclusion.

Il était déconseillé d’inclure les patients consommant des médicaments hypolipidémiants, tels que niacine ou probucol. Les participants sont, en moyenne, âgés de 66 ans, de sexe féminin pour 49 %, fumeurs pour 23 %, de race noire pour 33 %, de souche hispanique pour 23 %; 14 % présentent une maladie coronarienne à l’anamnèse et 35 % un diabète de type 2.

Protocole d’étude

Cette étude randomisée, étude ouverte, explore l’effica-cité de 40 mgr de pravastatine en complément d’un régime, à un traitement de référence. La période de suivi est de 8 ans, avec une moyenne de 4,8 ans. Les groupes sont semblables, sauf la présence moindre, de manière statistiquement significative, de patients ayant présenté un incident cardiovasculaire dans le groupe pravastatine. Ce groupe, que nous pouvons considérer comme étant en prévention secondaire, représente 13,4 % du groupe intervention et 15 % du groupe placebo. Initialement, un échantillon de 20 000 était estimé nécessaire pour pouvoir démontrer une réduction de 12,5 % de la mortalité totale dans le groupe pravastatine avec une puissance de 80 %. Finalement, une réduction de 20 % de la mortalité a été proposée (comme dans l’étude 4S)8.

Un échantillon de 10 000 patients représenterait une puissance de 84 %. Les résultats sont étudiés en analyse en intention de traiter doit être complétée par une imputation de ces résultats manquants dans les différents bras d’étude.">intention de traiter.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est la mortalité totale. Les critères de jugement secondaires sont: l’infarctus du myocarde fatal et non fatal, l’AVC, l’insuffisance cardiaque chronique et la survenue d’un cancer.

Résultats

Pour aucun des critères de jugement, une différence statistiquement significative n’est mise en évidence. Après quatre années, la différence moyenne de cholestérol total est de 18,9 mg/dl (0,55 mmol/l) et celle de LDL-cholestérol de 23, 8 mg/dl (0,62 mmol/l) (voir tableau 1). Une analyse statistique des différents groupes ne montre également pas de différence.

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent à l’absence de réduction significative de mortalité totale et de pathologie coronarienne pour un traitement par pravastatine versus traitement conventionnel chez des patients âgés avec hypertension contrôlée et LDL-cholestérol modérément élevé.

Financement

L’étude est sponsorisée par le National Heart, Lung and Blood Institute (E.U.) et la firme Pfizer. Les firmes Pfizer, AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb ont fourni les médicaments de l’étude.

Conflits d’intérêt

Les auteurs mentionnent des liens financiers avec différentes firmes pharmaceutiques.

Tableau 1. Critères de jugement primaire et secondaires de l’étude ALLHAT-LLT

EC: événement coronarien - IM: infarctus du myocarde - AVC: accident vasculaire cérébral

Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.

Résumé

Question clinique

Quelle est l’efficacité d’un traitement par atorvastatine sur la mortalité d’origine coronarienne, l’infarctus du myocarde non fatal, l’infarctus silencieux, chez des patients traités pour hypertension?

Contexte

Cette RCT fait partie d’une étude explorant de manière comparative, l’efficacité de deux traitements antihypertenseurs. Au sein de cette population d’étude, indépendamment de l’intervention antihypertensive, un groupe de patients répondant à des critères fixés pour un traitement hypolipidémiant a été sélectionné.

Population étudiée

Cette étude inclut 19 342 hommes et femmes, âgés de 40 à 79 ans, présentant une hypertension non traitée d’au moins 160/100 mm Hg ou une hypertension traitée d’au moins 140/90 mm Hg. Les patients présentant une cholestérolémie totale maximale de 250 mg/dl (6,5 mmol/l) sans traitement par statine ou fibrate ont été inclus s’ils présentaient en outre trois des facteurs de risque cardiovasculaires suivants: hypertrophie ventriculaire gauche ou autres anomalies ECG spécifiques, diabète sucré de type 2, artérite périphérique occlusive, AVC ou AIT, sexe masculin, âge d’au moins 55 ans, protéinurie ou microalbuminurie, tabagisme, rapport cholestérol total/HDL-cholestérol égal ou supérieur à 6 ou anamnèse familiale positive.

Sont exclus: les patients ayant présenté un infarctus du myocarde, un angor traité, un AVC dans les 3 mois précédant l’inclusion, une triglycéridémie à jeun > 400 mg/ dl (4,5 mmol/l), une arythmie non contrôlée ou des anomalies hématologiques ou biochimiques lors d’une biologie de routine.

Protocole d’étude

Cette étude est randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les patients y reçoivent soit 10 mg d’atorvastatine, soit un placebo. Ils sont recrutés au départ de pratiques de médecine générale. Plus de 90 % des patients pouvant être randomisés ont été effectivement inclus: 19 % de femmes, 33 % de fumeurs et 24 % de diabétiques. Le taux de sortie d’étude est d’environ 1 %. L’importance de l’échantillon était estimée en fonction d’une réduction relative de risque de 30 % pour le critère de jugement primaire, en analyse en intention de traiter, avec une puissance de 90 %.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est un événement coronarien fatal ou un infarctus du myocarde non fatal, y compris «silencieux». Les critères de jugement secondaires sont: tous les événements et procédures cardiovasculaires, tous les incidents coronariens, l’infarctus myocardique fatal et non fatal, la mortalité totale, la mortalité cardiovasculaire, l’AVC fatal et non fatal et l’insuffisance cardiaque fatale et non fatale.

Résultats

Après 3,3 ans, 100 cas répondant au critère de jugement primaire sont survenus dans le groupe atorvastatine par rapport à 154 dans le groupe placebo (rapport de hasards désigne le risque relatif de survenue d’un résultat dans une analyse réalisée à l’aide du modèle de régression de Cox. Il s’agit d’un risque relatif « instantané » tenant compte de la durée de présence dans l’étude.">HR 0,64; IC à 95 % 0,50-0,83; p=0,0005), avec cohorte sur la relation entre l’exposition à un facteur de 'risque' et un critère de jugement tel qu’une maladie, on peut calculer le 'risque' de présenter la maladie dans le groupe exposé et le groupe non exposé. Dans le groupe exposé, le 'risque' de développer la maladie est égal à Ri = a / a+ b. Dans le groupe non exposé, le risque est égal à Rc = c / c + d. Dans une étude d’intervention (RCT), quand on veut étudier l’efficacité d’une intervention sur un résultat (souvent souhaité) particulier (par exemple, un événement tel que «la guérison» ou «la disparition de la fièvre», etc.), on peut calculer la 'probabilité' ('risque') de la survenue de cet événement dans le groupe intervention et dans le groupe contrôle. La 'probabilité' de l’événement dans le groupe intervention est égale à Ri = a / (a+b). La 'probabilité' de survenue de ce même événement dans le groupe contrôle est Rc = c / (c+d).">RRR de 36 %. Pour quatre des six critères de jugement secondaires, une réduction significative de risque est observée: l’ensemble des incidents cardiovasculaires et des procédures de revascularisation (RRR 21 %), l’ensem-ble des incidents coronariens (RRR 29 %), l’infarctus fatal et non fatal (RRR 38 %), l’AVC fatal et non fatal (RRR 27 %) (voir tableau 2). Aucune différence par contre dans la mortalité cardiovasculaire et totale.

En analyse stratifiée pour différents sous-groupes pour le critère de jugement primaire, le seuil de signification statistique n’est pas atteint pour les diabétiques, les patients avec hypertrophie ventriculaire gauche, les patients de moins de 60 ans, les femmes avec affection vasculaire connue, les patients avec fonction rénale nor-male et syndrome métabolique. Le cholestérol total comme le LDL-cholestérol sont descendus, en moyenne de 1 mmol dans le groupe atorvastatine et dans le groupe placebo. La pression artérielle moyenne est semblable dans les deux groupes (138/80 mmHg).

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent qu’un traitement par atorvastatine permet d’obtenir, à court terme, une réduction importante du nombre d’incidents cardiovasculaires chez des patients présentant une hypertension et un nombre précis de risques cardiovasculaires, mais sans dyslipidémie franche.

Financement

Cette étude est principalement financée par la firme Pfizer.

Conflits d’intérêt

Les auteurs mentionnent des liens financiers avec diverses firmes pharmaceutiques produisant des médicaments hypocholestérolémiants.

Tableau 2: Critères de jugement primaire et secondaires dans l’étude ASCOT-LLA

* y compris IM silencieux - # IM silencieux exclus - EC: événement coronarien - IM: infarctus du myocarde - AVC: accident vasculaire cérébral.

Résumé

Question clinique

Quelle est l’efficacité de la pravastatine en termes de réduction des pathologies cardiaques, d’AVC, de régression cognitive et d’invalidité progressive des patients âgés atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant un risque élevé d’en présenter une?

Contexte

L’efficacité des statines sur le risque cardio-ou cérébrovasculaire a été largement étudiée chez des patients d’âge moyen mais non chez des patients âgés.

Population de l’étude

L’étude PROSPER inclut 5 804 hommes et femmes âgés de 70 à 82 ans, présentant des lésions artérielles coronariennes, centrales ou périphériques ou un risque accru du fait d’un tabagisme, d’une hypertension ou d’un diabète. La cholestérolémie totale est de 150 à 350 mg/dl (4,0 à 9,0 mmol/l) et la triglycéridémie < 540 mg/dl (6,0 mmol/l). Les patients suivants sont exclus: ceux présentant un score au Mini mental state (MMS) inférieur à 24 et ceux qui, dans la période d’inclusion prennent moins de 75 % ou plus de 120 % des comprimés placebo. Parmi les participants, 51,7 % sont des femmes et l’âge moyen est de 75,3 ans.

Protocole d’étude

Cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo compare l’efficacité de 40 mg de pravastatine versus placebo. Lors de la randomisation, les principaux risques cardiovasculaires sont contrôlés, ainsi que la répartition entre les populations à risque. La taille de la population de l’étude est suffisante pour démontrer, avec une puissance de 90 %, une diminution de 20 à 25 % du critère de jugement primaire, si son incidence est de 16 à 12 % dans le groupe placebo. Pour démontrer une telle diminution des AVC fatals ou non, l’incidence devrait en être de 8 %. Le suivi moyen est de 3,2 ans.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est composite: décès lié à une pathologie coronarienne, infarctus non fatal (y compris un infarctus «silencieux») ou AVC fatal ou non. Les résultats sont analysés en intention de traiter.

Résultats

Dans le groupe pravastaine, 408 cas de critère primaire sont enregistrés, pour 473 dans le groupe placebo (HR 0,85; IC à 95 % 0,74-0,97; p=0,014). Pour les autres critères, tels que les AVC fatals ou non et la mortalité totale, aucune réduction de risque significative n’est observée (voir tableau 3). Une analyse stratifiée des différentes catégories de risque montre une réduction de risque pour les hommes, les sujets atteints d’une affection vasculaire avérée, les patients avec un LDL-cholestérol > 236 mg/dl (4,11 mmol/l) et un HDL cholestérol < 43 mg/dl (1,11 mmol/l).C’est dans le sous-groupe des sujets avec HDL cholestérol < 43 mg/dl que la réduction de risque la plus importante est obtenue (RR 0,64; IC à 95 % 0,52-0,80; p=0,0069; NST = 16). Dans ce groupe éga lement, le test d’hétérogénéité est significatif, la différence de résultat observée est donc liée à la particularité étudiée. Les patients fumeurs, diabétiques et hypertendus ne bénéficient pas particulièrement du traitement. En deuxième analyse, ce n’est qu’en prévention secondaire qu’une réduction significative de risque semble observée pour le critère de jugement primaire composite, pour les décès liés à une pathologie coronarienne et pour l’insuffisance cardiaque. En prévention primaire, pour aucun critère, les résultats n’atteignent le seuil de la signification statistique. Pour ce qui est d’un effet sur les fonctions cognitives, aucune différence n’est démontrée entre les groupes pravastatine et placebo. Dans le groupe pravastatine, une majoration de 25 % des cas de nouveaux cancers diagnostiqués est observée (HR 1,25; IC à 95 % 1,04 à 1,51; p=0,02).

Tableau 3: Critères de jugement primaire et secondaires dans l’étude PROSPER

* infarctus «silencieux» inclus - # infarctus «silencieux» exclu - EC: événement coronarien - IM: infarctus du myocarde - AVC: accident vasculaire cérébral

Conclusion des auteurs

Les auteurs de l’étude PROSPER concluent que, comme chez les sujets d’âge moyen, un traitement par statine réduit le risque de pathologie coronarienne chez les sujets âgés présentant un risque cardiovasculaire accru.

Financement

L’étude est financée par la firme Bristol-Myers Squibb, E.U.

Conflits d’intérêt

Les auteurs mentionnent des liens financiers avec la firme Bristol-Myers Squibb et avec d’autres firmes pharmaceutiques.

Résumé

Question clinique

Quelle est l’efficacité d’une dose quotidienne de 40 mg de simvastatine administrée durant plusieurs années à des diabétiques de type 1 ou de type 2 sur leur morbidité et mortalité vasculaires?

Contexte

Le nombre de patients diabétiques était trop limité dans les études précédentes pour permettre de tirer des conclusions pour ce groupe à risque. Les sujets diabétiques ont un risque accru de morbidité et de mortalité, nonobstant une cholestérolémie qui n’est pas plus élevée que celle de la moyenne de la population.

Population de l’étude

Cette étude inclut 5 963 patients diabétiques âgés de 40 à 80 ans, ayant un cholestérol total non à jeun > 135 mg/dl et un risque à 5 ans de décès d’origine coronarienne important en raison d’une anamnèse de maladie coronarienne (infarctus du myocarde, angor stable ou instable, CABG ou angioplastie) et/ou une lésion occlusive au niveau d’autres artères (AVC ischémique, AIT, artérite périphérique occlusive et chirurgie carotidienne). Des patients présentant uniquement un diabète et/ou des hommes âgés de plus de 65 ans présentant uniquement une hypertension sont également inclus. Au départ de l’étude, 1 125 patients avaient déjà présenté un infarctus du myocarde, 856 une pathologie coronarienne, 1 070 des lésions artérielles périphériques occlusives et 2 912 (49 %) uniquement un diabète, parmi lesquels 10 % de diabète de type 1. Simultanément, 14 573 patients avec risque cardiovasculaire élevé mais sans diabète ont été inclus.

Protocole d’étude

Cette étude randomisée, en double aveugle, multicentrique se déroule dans 95 centres britanniques. Après 4 semaines de traitement par placebo, un traitement par 40 mg quotidiens de simvastatine est ensuite administré, dans une phase d’inclusion, à 20 536 patients qui sont ensuite traités par 40 mg de simvastatine (n=10 269) ou placebo (n=10 267).

Des 32 145 patients sélectionnés initialement, 36 % n’ont pas été randomisés; pour 26 % d’entre eux, le motif de non inclusion est le manque de certitude de compliance pour un traitement durant cinq ans. Le suivi est assuré par un contrôle 4, 6 et 12 mois après l’inclusion et un contrôle tous les 6 mois ensuite. Cette publication concerne les résultats enregistrés dans le groupe des patients diabétiques.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est: mortalité totale, mortalité d’origine coronarienne ou de tout autre origine. Les critères de jugement secondaires sont: mortalité de cause non coronarienne, événements coronariens importants (décès coronarien et infarctus du myocarde non fatal), événements vasculaires importants (coronariens, AVC et procédures de revascularisation), AVC fatal ou non et analyse secondaire des événements vasculaires importants.

Résultats

Aucune différence significative n’est démontrée dans cette étude entre les résultats des sujets diabétiques et ceux des autres patients à haut risque. Elle ne démontre également pas que les différences observées soient liées à une hétérogénéité entre le groupe de diabétiques et le groupe de non diabétiques (voir tableau 4). En analyse stratifiée, il est démontré que la réduction relative de risque (RRR) moyenne des différents critères est de 25 % et dépendante de l’âge, du sexe, de la créatininémie, de l’existence d’une hypertension, du BMI, de la durée de la maladie, du type de diabète et du taux d’HbA1C

Pour les différents paramètres lipidémiques, le même résultat est observé. Pour les 2 912 patients diabétiques ne présentant pas de lésion coronarienne ni artérielle périphérique occlusive au départ, une RRR de 33 % (IC à 95 % 17-46; p=0,0003) est observée pour le critère de jugement composite (RAR 4,2 %; NNT = 24). Le traitement par simvastatine n’a pas d’effet sur l’évolution de la fonction rénale, l’HbA1c, les enzymes hépatiques et musculaires. Le traitement par simvastatine n’a pas d’effet sur la survenue de nouveaux cas de diabète dans le groupe des non diabétiques. La compliance durant les 5 ans de suivi (en moyenne) est de 85 % dans le groupe simvastatine et de 17 % dans le groupe placebo. La différence moyenne d’utilisation de statine entre le groupe simvastatine et le groupe placebo est de 67 %. Des statines ont été utilisées hors protocole d’étude dans le groupe placebo, principalement chez les patients plus jeunes, présentant une anamnèse de maladie coronarienne et une LDL-cholesterolémie plus élevée à l’inclusion. La LDL-choles-térolémie est en moyenne de 38,5 mg/dl (1 mmol/l) inférieure dans le groupe simvastatine, versus groupe placebo. La réduction de la LDL-cholestérolémie est indépendante de la LDL-cholestérolémie au départ.

Tableau 4: Résultats pour les critères (cardio)vasculaires des patients diabétiques dans l’étude HPS

IM: infarctus du myocarde - AVC: accident vasculaire cérébral – MAR: modification absolue de risque.

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent qu’un traitement hypocholestérolémiant est efficace chez des sujets diabétiques, même s’ils ne présentent pas de pathologie coronarienne manifeste, ni de cholestérolémie élevée.

Financement

L’étude est financée par le UK Medical Research Council, la British Heart Foundation, Merck & Co et Roche Vitamins Ltd.

Conflits d’intérêt

Les auteurs mentionnent avoir reçu des financements de l’industrie pharmaceutique uniquement pour des participations à des réunions scientifiques. Un des auteurs a reçu des honoraires.

Discussion 

Mention des résultats: pas de réduction absolue de risque

La principale critique formulée à propos des études publiées sur les statines concerne la présentation des résultats. Une mention limitée aux RR et RRR (avec valeur p indique la probabilité (Eng: probability) que le résultat d’une étude épidémiologique puisse être attribué au seul fait du hasard. A strictement parler, la valeur p désigne le risque que l’hypothèse nulle soit rejetée à tort (et que la différence observée entre les groupes soit en réalité due au hasard). En pratique, la valeur p est comprise entre 0 et 1 et est déterminée par un test statistique. Une valeur p de 1 indique que le résultat observé est attribuable au hasard. Une valeur p proche de 0 signifie que le résultat observé ne repose pas sur le hasard. La plupart des études utilisent une valeur p égale à 0,05 comme limite de signification statistique. Si p ≤ 0,05, la probabilité que le résultat soit dû au hasard (et que nous rejetions à tort l’hypothèse nulle) est inférieure ou égale à 5%, ce qu’on désigne comme un résultat «statistiquement significatif». Un résultat statistiquement significatif n’implique pas nécessairement un intérêt clinique. La signification statistique ne peut pas être confondue avec la pertinence clinique (intérêt pour le patient dans la pratique).">valeur p et IC à 95 %) permet au lecteur critique de calculer une modification absolue de risque (MAR) et un NNT mais, sans les données originales complètes, il n’est pas possible de calculer les intervalles de confiance. Un IC à 95 % permet d’estimer la fourchette des valeurs autour des chiffres de MAR et du NNT donnés, ce qui permet de mieux situer la pertinence clinique et d’estimer le rapport coût/efficacité de l’inter-vention. Les auteurs disposent de ces chiffres, mais ne les publient pas, retenant ainsi une information indispensable à l’interprétation des résultats.

La prévention primaire ou secondaire devient la prise en charge du risque cardiovasculaire.

Comment situer ces études dans l’ensemble des publications sur les statines? Nous pouvons comparer le risque des différentes populations étudiées en examinant le risque pour le critère «infarctus fatal ou non fatal» dans les différents groupes placebo. Le risque est de 2,7 % dans l’étude ASCOT-LLA 2, le plus bas enregistré dans toutes les publications sur les statines. Une comparaison avec les autres études est cependant hasardeuse, la durée de l’étude étant de 3,3 ans pour une durée moyenne de 5 ans pour des autres études. En fonction de l’importance du risque suivent ensuite les deux études classiques «en prévention primaire» AFCAPS-TexCAPS 9 avec un risque de 2,9 % et WOSCOPS 10 avec un risque de 7,5 %. Le risque dans l’étude ALLHAT-LLT1 est de 8,1 %. Dans l’étude PROSPER3, il est de 8,6 %, mais cette étude est limitée à une durée de 3 ans. Vient ensuite l’étude HPS 11 avec un risque de 11,8 %, suivie par les études en «prévention secondaire» classiques: 13,2 % pour l’étude CARE 12,13, 15,9 % pour l’étude LIPID 14 et 36,4 % dans l’étude 4S 8. Il est, en tout cas, évident que les nouvelles études n’utilisent plus les valeurs de cholestérolémie (combinées ou non à un infarctus du myocarde à l’anamnèse) comme critères d’inclusion ou d’exclusion. Le risque est évalué en fonction de la cholestérolémie, mais en combinaison avec d’autres facteurs de risque cardiovasculaires, comme l’hypertension, l’âge, le sexe, un diabète, des lésions artérielles coronariennes ou périphériques. Les notions de prévention primaire ou secondaire disparaissent. Ensuite, le seuil de cholestérolémie totale ou de LDLcholestérolémie est de moins en moins pris en compte. Dans le choix de leurs critères d’inclusion, les auteurs confirment la thèse du traitement d’un risque cardiovasculaire global et non d’une valeur de cholestérolémie.

Association d’antihypertenseurs et de statines: bénéfique en termes de vies sauvées?

L’étude ALLHAT-LLT 1 compare trois interventions antihypertensives: un diurétique, un inhibiteur calcique et un IEC. L’étude ASCOT-LLA 2 est un bras d’une recherche clinique randomisée, en double aveugle qui compare deux traitements antihypertenseurs: un ß-blo-quant avec ou sans diurétique et un antagoniste calcique avec ou sans un IEC. Il est troublant de constater, dans le bras «statine» de l’étude ASCOT-LLA, des résultats atteignant le seuil de la signification statistique pour les principaux critères cardiovasculaires, alors que dans l’étude ALLHAT-LLT aucun résultat clinique n’est obtenu. La cause de cette divergence ne réside pas dans la différence du risque cardiovasculaire initial dans la population incluse, mais dans une différence de protocole d’étude. L’étude ASCOT-LLA a, en comparaison avec l’étude ALLHAT-LLA, inclus 30 % d’hommes en plus. Les sujets devaient présenter trois critères de risques cardiovasculaires supplémentaires, pour un seul dans l’étude ALLHAT-LLA. Les patients sélectionnés pour l’étude ASCOT-LLA sont donc plus à risque au point de vue cardiovasculaire. Cependant, le risque d’infarctus fatal ou non fatal est de 8,1 % (sur 4,8 ans) dans l’étude ALLHAT-LLT et de 2,7 % (sur 3,3 ans) dans l’étude ASCOT-LLA. Ceci signifie donc que le risque cardiovasculaire initial est sensiblement plus élevé dans l’étude ALLHAT-LLT et que ce risque n’est pas modifié à l’intervention.

Etude en double aveugle versus étude ouverte

L’étude ASCOT-LLA est une recherche en double aveugle, contrôlée versus placebo, par opposition à l’é-tude ALLHAT-LLT qui est open label. Cette différence de protocole est probablement l’explication de la divergence des résultats. Dans l’étude ASCOT-LLA, après trois ans de suivi, 87 % des patients du groupe atorvastatine suivaient leur traitement d’étude et 9 % des sujets du groupe placebo prenaient une statine. Le résultat est, en fin d’étude, une différence dans la baisse de la cholestérolémie totale de 38,6 mg/dl (1mmol/l) entre le groupe intervention et le groupe placebo. Ce n’est pas le cas dans l’étude ALLHAT-LLT, dans laquelle 70 % des patients sont fidèles à leur traitement dans le groupe pravastatine et dans laquelle également 30 % des patients dans le groupe «soins courants» consomment couramment une statine. Dans cette étude, la différence de diminution de cholestérolémie totale en fin d’étude n’est que de 19,3 mg/dl (0,5 mmol/l). La diminution moyenne de la cholestérolémie totale pour l’ensemble des études sur les statines est environ de 18,5 %, tandis que cette baisse n’atteint que 9,8 % dans l’étude ALLHAT-LLT. Cette petite différence de diminution de cholestérolémie totale est insuffisante pour permettre d’apprécier une différence entre pravastatine et «soins courants».

Si la pression artérielle est correctement traitée, les statines apportent une efficacité complémentaire en termes de réduction statistiquement significative, mais cliniquement cependant marginale, de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires. Pour le critère de jugement primaire, nous calculons un NST de 100, autrement dit, la chance de ne pas être victime d’un critère de jugement primaire (événement coronarien fatal ou non fatal, AVC fatal ou non fatal) passe de 97 % à 98,1 %. Le coût de cette intervention est de 101 157 €. Dans l’optique de l’étude HPS 11 et de l’étude LIPS 6, cette efficacité semble indépendante de la cholestérolémie à l’inclusion. Les auteurs réclament, sur base de cette observation, une modification des recommandations. Il nous semble encore plus important de créer les conditions nécessaires à l’application des recommandations actuelles dans la pratique quotidienne.

Sécurité

Les six études 1-4,6,7 confortent la sécurité des statines étudiées, sécurité observée dans les précédentes études. Il faut cependant relever que certaines études comportent une phase d’inclusion permettant d’exclure les patients présentant une augmentation significative de la créatine phosphokinase ou des tests hépatiques. Il faut en tenir compte pour la pratique: après quelques semaines de traitement, ces paramètres biologiques doivent être contrôlés.

De 1990 à mars 2002, 3 339 cas de rhabdomyolyse ont été notifiés. La plupart des études sur les statines ne mentionnent pas les effets indésirables moins sévères mais gênants, tels que douleur ou faiblesse musculaire qui se présentent probablement chez 1 à 5 % des utilisateurs 15.

L’étude PROSPER 3 est la seule à observer une augmentation des cas de nouveaux cancers diagnostiqués dans le groupe pravastatine (HR 1,25; IC à 95 % 1,04-1,51; p=0,02). Une même tendance, statistiquement non significative cependant, est observée dans une réanalyse des résultats de l’étude LIPID chez les plus de 65 ans 16. Les auteurs ont donc réalisé une méta-analy-se pour ce sous-groupe de patients, en reprenant les données disponibles dans les études sur la pravastatine (HR 1,06; IC à 95 % 0,96-1,17; p=0,20) ou sur toutes les statines (HR 1,02; IC à 95 % 0,96-1,09; p=0,32). Ceci ne confirme donc pas l’observation, ce qui était prévisible. Mélanger une soupe trop épicée avec une quantité dix fois supérieure de soupe normalement épicée en adoucit la saveur. Une méta-analyse stratifiée en fonction de l’âge serait plus éclairante. L’examen des données du groupe de patients âgés de 70 à 80 ans dans l’étude HPS 11 ne montre pas d’augmentation du nombre de cancers dans le groupe simvastatine. Est-ce un effet propre aux statines? Il n’est pas correct de balayer sous le tapis un résultat statistiquement significatif comme un «hasard». L’argument principal à décharge est la survenue de ces tumeurs principalement au cours de la première année. Un nombre plus élevé de tumeurs asymptomatiques a-t-il été inclus, aléatoirement dans le groupe pravastatine?

Capacités cognitives: pas d’effet

La diminution du nombre d’AVC ischémiques obtenue par un traitement par statines 11,12,14,16,17 laissait entrevoir une efficacité sur les fonctions cognitives principalement pour les sujets âgés. Les auteurs de l’étude PROSPER ont exploré ce domaine. Lors de l’éla-boration de l’étude, ils avaient compté sur une réduction d’au moins 9 % de l’incidence des AVC. L’incidence n’a atteint que 4,5 % après 3 ans, ce qui ne permet pas à l’étude d’atteindre une puissance suffisante pour montrer un effet. Une incidence accrue d’AVC est même observée dans le groupe pravastatine. Il est donc logique de ne pas constater d’influence sur les fonctions cognitives. La même observation est faite dans l’étude HPS après 5 ans 11, alors que, dans cette étude, une RRR des AVC de 29 % (p=0,0003) est observée dans la catégorie d’âge de 70 à 80 ans. La constatation, issue d’études observationnelles d’une diminution de l’incidence de démence chez des patients traités par statine 18 n’est donc pas confirmée par ces deux grandes études et peut donc être considérée comme artificielle.

Les diabétiques tirent moins de bénéfices des statines

Les auteurs de l’étude HPS font une publication particulière pour une analyse de leurs résultats chez 5 963 patients diabétiques4. Comme pour l’étude originale, un tableau reprenant la répartition des caractéristiques de base dans les groupes intervention et placebo fait défaut. Par rapport aux patients non diabétiques, les diabétiques sont, à l’inclusion, en moyenne plus jeunes (de 2,6 ans), plus nombreux à être de sexe féminin (8%), leur pression artérielle et BMI plus hauts, leur LDLcholestérolémie un peu (mais significativement) plus basse, tandis que leur triglycéridémie est également un peu (mais significativement) plus haute. La différence la plus importante est celle observée dans l’absence d’atteinte vasculaire: 49 % pour les diabétiques, 2 % pour les non diabétiques. Les tables de risque donnent un risque cardiovasculaire majoré de 5 à 10 % pour les diabétiques. Le profil des patients diabétiques semble différent, mais leur risque cardiovasculaire est du même ordre que celui des autres patients. L’efficacité sur les différents critères est la même pour les diabétiques que celle observée pour l’ensemble de la population de l’étude HPS. Il est important de replacer ces éléments en perspective du risque cardiovasculaire global. Le risque de présenter un événement repris dans le critère de jugement composite est, à l’inclusion, de 13 % pour les sujets uniquement diabétiques et de 36 % pour les diabétiques présentant une affection artérielle occlusive. Si nous tenons compte d’une RRR de 25 % pour les deux groupes, nous obtenons une réduction absolue du risque de 4,25 % en cas de diabète non compliqué et de 9 % chez les diabétiques avec pathologie vasculaire. Ceci représente des NST respectifs de 24 et de 11.

Dans l’étude ALLHAT-LLT, 3 600 patients (36 %) diabétiques de type 2 ont été inclus. Aucun résultat statistiquement significatif n’est non plus observé pour ce groupe. L’étude ASCOT-LLA inclut 2 500 patients (25 %) diabétiques de type 2. La différence moyenne de LDL-cholestérolémie entre le groupe placebo et interventionnel atteint environ 42 mg/dl (1,1 mmol/l), donnée semblable à celle de l’étude HPS, mais, dans l’étu-de ASCOT-LLA, il n’y a pas de différence significative (p=0,43) d’incidence du critère de jugement primaire (infarctus du myocarde non fatal et événement coronarien fatal): 3 % dans le groupe atorvastatine versus 3,6 % dans le groupe placebo pour les diabétiques. L’étude PROSPER inclut 623 patients diabétiques (10,7 %). L’analyse en sous-groupe des diabétiques montre une hétérogénéité importante, ce qui signifie que certains sous-groupes ont un avantage spécifique grâce au traitement. Il est étonnant d’observer un bénéfice plus grand du traitement par statine chez des patients non diabétiques. Le nombre limité de patients diabétiques est probablement un élément faussant les résultats statistiques.

Les patients diabétiques de l’étude HPS présentent, à l’inclusion, une pression artérielle moyenne de 148/82 mmHg. Seuls 40 % d’entre eux bénéficient d’un traitement pour cette HTA. Les nouvelles recommandations consistent pourtant en une intervention visant une réduction de la pression artérielle, comme celle réalisée dans l’étude Steno 19. Cette étude randomisée, open-label, réalisée dans le Steno diabetes Centrum (Danemark) apporte quelque lumière pour le médecin généraliste 19,20. L’étude n’a pas le protocole d’une RCT classique, mais se rapproche étroitement de la pratique clinique du médecin généraliste. Grâce à une intervention de longue durée ciblée sur différents facteurs de risque de complications cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2, une réduction absolue de risque de 20 % est obtenue pour les pathologies cardiovasculaires, soit un NST de 5. Pour suggérer des modifications des recommandations, ce n’est pas l’administration des statines à tous les diabétiques, telle que proposée par les auteurs de l’étude HPS, mais bien une intervention multifactorielle qui semble plus intéressante, intervention modulable dans le temps en fonction du risque pour contrôler le coût de l’intervention.

Tableau 5: Efficacité d’un traitement par statines en fonction du risque initial de décès par infarctus du myocarde ou d’in-farctus myocardique non fatal dans les différentes études sur les statines.

MAR: modification absolue de risque – NST: nombre de sujets à traiter.

Analyse stratifiée: le rôle du HDL-cholestérol

Les études ALLHAT-LLT 1, ASCOT-LLA 2 et PROSPER 3 présentent une analyse stratifiée du critère de jugement primaire pour différents sous-groupes. Les deux premières se limitent à montrer que les résultats des différents sous-groupes suivent les tendances observées pour la population globale. L’étude PROSPER présente quelques résultats à souligner. Les patients présentant un HDL-cholestérol bas (<43 mg/dl (1,11 mmol/l)) présentent une RRR de 36 % (IC à 95 % 20-48) et un NST de 16, tandis que les patients ayant un HDL-cholestérol plus élevé ne tireraient pas de bénéfice d’un traitement par statine. Un taux de HDLcholestérol bas est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant important et il n’est pas étonnant que différentes études soient actuellement en cours pour mieux cerner ce risque 21,22. L’analyse des résultats montre également que le seuil de la signification statistique pour les critères primaire et secondaires n’est obtenu que pour les hommes et en prévention secondaire. Un nouvel argument pour cibler le risque cardiovasculaire global pour initier un traitement par statine.

Messages clés

Prise en charge du risque cardiovasculaire

• Ces sept études 1-5,7,11 apportent peu d’éléments neufs quant à l’efficacité des statines en cas de risque cardiovasculaire connu23,24. Un certain nombre de groupes nouveaux sont cependant inclus dans ces études: femmes, personnes fort âgées, diabétiques. Pour ces groupes également, l’efficacité les statines est prouvée dépendante du risque cardiovasculaire. En d’autres termes, en cas de Réduction Relative de Risque (RRR) de 25% et de risque initial de 4%, la Réduction Absolue de Risque (RAR) sera de 1% avec un traitement par statine, soit un NST de 100. Chez des personnes présentant un risque initial de 30%, la RAR est de 7,5% et le NST de 14. Ces études relativisent l’importance de la valeur de cholestérolémie totale ou LDL lors de l’initiation du traitement.
• La fluvastatine 6,7 et l’atorvastatine2,5 apportent également les preuves de leur efficacité clinique, de sorte qu’il est possible de parler “d’effet de classe”.
• Une diminution du LDL-cholestérol de 1 mmol/l permet, globalement, de réduire le risque cardiovasculaire de 25%. Cet effet est probablement indépendant du risque à l’initiation du traitement, tandis que l’ampleur de l’effet (RAR et NST) est elle dépendante du risque initial. Cet effet se situe au niveau d’une population et ne peut être traduit en un effet au niveau d’un patient individuel.
• Les patients présentant une hypertension bien contrôlée ou un diabète tirent un bénéfice complémentaire, en fonction de leur profil de risque cardiovasculaire, d’un traitement par statines en termes d’événements cardiovasculaires. Chez les personnes âgées (>70 ans) un effet sur le risque cardiaque est encore observé.
• L’efficacité d’un traitement par statine sur l’incidence d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) est marginale ou inexistante. La prévention de l’AVC n’est donc pas une indication primaire d’un traitement par statine.
• Un traitement par statine n’a pas d’efficacité sur le maintien des fonctions cognitives.
• Le gain le plus important d’un traitement par statine peut être obtenu chez les patients présentant des lésions artérielles coronariennes ou périphériques documentées.
• Le HDL-cholestérol est un facteur de risque indépendant très probablement plus important que supposé. Il paraît donc logique d’utiliser des tables de risque qui utilisent le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol comme indicateur de risque lipidique.
• Un traitement par statine est cher. Le risque initial (le NST diminue si le risque s’ac-croît) et le prix de la statine employée déterminent le coût par événement évité.

1. The ALLHAT officers and co-ordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2988-3007.
2. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1149-58.
3. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.
4. Heart Protection Study Colloborative Group. MRC/BHF Heart protection study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.
5. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GRE Atorvastin and Coronary heart disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002;18:215-9.
6. Serruys PWJC, De Feyter P, Macaya N, et al., for the Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:3215-22.
7. Holdaas H, Fellström B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised placebo controlled trial. Lancet 2003;361:2024-31.
8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
9. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22.
10. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. (for the West of Scotland coronary prevention group). Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
11. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
12. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335:1001-9.
13. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med 1998;129:681-9.
14. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Diseases (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
15. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA 2003;289:1681-90.
16. Hunt D, Young P, Simes J, et al. Benefits of pravastatin on cardiovascular events and mortality in older patients with coronary heart disease are equal to or exceed those seen in younger patients: the results from the LIPID trial. Ann Intern Med 2001;134:931-40.
17. Lemiengre M. De aanpak van secundaire hypercholesterolemie. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31:95-100.
18. Jick H, Zornberg GL, Seshadri S, Drachman DA. Statins and risk of dementia. Lancet 2000;356:1627-31.
19. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93.
20. Sunaert P, Feyen L. Steno-2 studie: multifactoriële aanpak bij diabetes type 2. Minerva 2004;3(1):11-4.
21. Nissen SE, Tsunoda T, Schoenhagen P. Effect of recombinant ApoA-1 Milano on coronary artherosclerosis in patients with acute coronary syndromes. A RCT. JAMA 2003;290:2292-2300.
22. Rader DJ. HDL as an emerging therapeutic target for atherosclerosis. JAMA 2003;290:2322-4.
23. Lemiengre M, Christiaens T, van Driel M. Hypercholesterolemie: vissen in troebel water. Huisarts Nu (Minerva) 1999;28(9):397-401.
24. Van Driel M, Lemiengre M, Christiaens T. Hypercholesterolemie ‘state of the art’ anno 2002. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(2):101-4.