Achtergrond
De door de Food and Drug Administration (FDA) geregistreerde indicaties voor atypische antipsychotica omvatten schizofrenie, bipolaire stoornissen en specifieke vormen van depressie. Het aandeel van atypische antipsychotica in de behandeling van de door de FDA niet officieel geregistreerde indicaties is echter verdubbeld (1).

Samenvatting

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• PubMed, EMBASE, CINAHL, PsycInfo, Cochrane DARE en CENTRAL (tot mei 2011)
• officiële documenten van geneesmiddelenagentschappen FDA en Health Canada
• referenties van relevante reviews via sneeuwbalmethode.

Geselecteerde studies

• interventionele, gecontroleerde klinische studies die de werkzaamheid van een atypisch antipsychoticum voor niet-geregistreerde indicaties (off-label indicaties) vergeleken met placebo, een ander atypisch antipsychoticum of een ander geneesmiddel (N=162)
• grote observationele studies (>1 000 patiënten) met evaluatie van de ongewenste effecten (N=231).

Bestudeerde populatie

• volwassenen (geen leeftijdsgrens) behandeld met atypische antipsychotica voor niet-geregistreerde indicaties: dementiegerelateerde gedragsstoornissen, angststoornis, obsessief compulsieve stoornis (OCD), posttraumatische stressstoornis (PTS), eetstoornis, insomnia, persoonlijkheidsstoornis, depressie, middelenmisbruik.

Uitkomstmeting

• werkzaamheid (versus placebo) en doeltreffendheid (versus andere atypische antipsychotica) voor:
  • globale dementiegerelateerde gedragsstoornissen (Neuropsychiatric Inventory (NPI)), psychose (2 subitems NPI), agitatie/agressie (Cohen-Mansfield Agitation Inventory)
  • gegeneraliseerde angststoornis (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAS)
  • obsessief compulsieve gedragssymptomen (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale)
  • andere stoornissen
• ongewenste effecten.

Resultaten

• dementiegerelateerde gedragssymptomen, psychose en agitatie
  • werkzaamheid: (N=18 versus placebo): zie tabel
  • doeltreffendheid voor dementiegerelateerde gedragsstoornissen was niet significant verschillend tussen de atypische antipsychotica onderling en tussen atypische antipsychotica en haloperidol
• gegeneraliseerde angst
  • werkzaamheid (N=12 versus placebo): quetiapine (N=3; I² 78,2%): RR 1,26 (95% BI 1,02 tot 1,56) voor ≥50% verbetering op de HAS; geen statistisch significante resultaten met olanzapine (N=1) en risperidon (N=1)
  • doeltreffendheid : na acht weken was quetiapine even effectief als paroxetine (N=1) en escitalopram (N=1)
• obsessief compulsieve stoornis (OCD)
  • werkzaamheid (N=10 versus placebo): risperidon (N=3; I² 0%): RR 3,92 (95% BI 1,26 tot 12,13) voor ≥25% verbetering op de Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale); geen statistisch significante resultaten met quetiapine (N=5) en olanzapine (N=2)
  • doeltreffendheid: geen statistisch significant verschil tussen een SSRI + olanzapine en een SSRI + risperidon (N=1)
• andere stoornissen: alleen matig bewijs bij posttraumatische stressstoornis (1 MA van 10 studies)
• ongewenste effecten: bij ouderen een verhoogd risico van sterfte (NNH 87), CVA (NNH 53 voor risperidon), extrapiramidale symptomen (NNH 10 tot 20) en LUTS (NNH 16 tot 36); bij volwassenen een verhoogd risico van sterfte, sedatie, vermoeidheid, gewichtstoename, akathisie en extrapiramidale symptomen.

Tabel. Gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD met 95% BI) voor atypische antipsychotica versus placebo voor verbetering van globale gedragsstoornissen, psychose en agitatie.

* significant; ** randsignificant; ┼ cijfers afkomstig uit andere publicatie (2)

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat de voor- en nadelen van atypische antipsychotica voor niet-geregistreerde indicaties verschillen. Voor globale dementiegerelateerde gedragsstoornissen is er een klein, maar statistisch significant voordeel t.o.v. placebo vastgesteld van aripiprazol, olanzapine en risperidon. Quetiapine had een voordeel voor de behandeling van een gegeneraliseerde angststoornis en risperidon voor de behandeling van OCD. Ongewenste effecten kwamen echter vaak voor.

Financiering van de studie

The Agency for Healthcare Research and Quality

Belangenconflicten van de auteurs

Eén auteur ontving onderzoekssteun van twee farmaceutische firma’s voor een eerdere studie en een opdracht als technisch expert.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De methodologische kwaliteit van deze meta-analyse lijkt betrouwbaar. Er was een duidelijke maar ruime onderzoeksvraag met een systematische zoektocht in gevalideerde databanken en relevante externe bronnen. De einddatum voor het zoeken liep tot juni 2011 waardoor een recente gerandomiseerde studie van risperidon voor de indicatie posttraumatische stress en studies over drie nieuwere antipsychotica, waaronder paliperidon (reeds op de Belgische markt aanwezig) niet in de systematische review zijn opgenomen. Er waren strikte criteria voor de selectie van studies. De gegevensverwerking gebeurde door onafhankelijke onderzoekers. De methodologische kwaliteit van de interventiestudies werd beoordeeld aan de hand van de Jadad-schaal, alhoewel deze schaal meer en meer als onvolledig beschouwd wordt (3). De interne validiteit van observationele studies werd beoordeeld aan de hand van de Newcastle-Ottawa Schaal. De auteurs deden ook een poging om de sterkte van de evidentie van de gepoolde resultaten uit te drukken door middel van GRADE (4). Hierbij hielden ze ook rekening met mogelijke publicatiebias.

Deze systematische review heeft echter ook enkele beperkingen. De auteurs van de systematische review zochten niet naar studies die de doeltreffendheid van antipsychotica vergeleken met niet-farmacologische interventies. De auteurs noteerden vaak een grote heterogeniteit tussen de studies (zoals patiëntkenmerken, behandelingsomstandigheden en definities voor agitatie in de studies over dementie) wat de interpretatie van de resultaten bemoeilijkt. Ook waren vele studies gefinancierd door de betrokken farmaceutische bedrijven, maar omdat ook industrie-onafhankelijke studies (zoals de CATIE-AD-studie (5)) gelijkaardige resultaten toonden, hadden de auteurs uiteindelijk vertrouwen in de bekomen resultaten.

Interpretatie van de resultaten

Voor globale dementiegerelateerde gedragsstoornissen werd een statistisch significante werkzaamheid t.o.v. placebo gevonden voor aripiprazol, olanzapine, en risperidon in lagere doses (ongeveer 50% minder) dan courant gebruikt voor de behandeling van schizofrenie. De gemiddelde verbetering in NPI-score met atypische antipsychotica bedroeg echter slechts 35% ten opzichte van de beginwaarde en het verschil met placebo bedroeg slechts 3,41 punten. Een minimale verbetering van 30% ten opzichte van de beginwaarde en een minimaal verschil van 4 punten met placebo wordt als klinisch relevant beschouwd. Er was geen verschil in doeltreffendheid tussen atypische en typische antipsychotica.

Evenmin is het zeker of de betere resultaten van quetiapine versus placebo op de Hamilton Anxiety Rating Scale voor gegeneraliseerde angststoornis zich zullen vertalen in een klinisch relevant effect. Omwille van de grote heterogeniteit en het feit dat alle studies gesponsord waren kenden de auteurs dit resultaat trouwens een matige graad van bewijskracht toe. Quetiapine vertoonde geen betere doeltreffendheid in vergelijking met antidepressiva (paroxetine of escitalopram) voor een gegeneraliseerde angststoornis.

Risperidon is het enige atypische antipsychoticum dat werd geassocieerd met een significante werkzaamheid voor OCD. De auteurs ontdekten echter een belangrijke publicatiebias en risperidon leek niet doeltreffender dan andere behandelingen met uitzondering van betere resultaten versus SSRI’s.

Er was geen bewijs voor het feit dat atypische antipsychotica werkzaam waren voor de behandeling van verslaving, eetstoornissen en insomnia.

De auteurs waarschuwen er tenslotte voor dat de minimale winst van atypische antipsychotica voor enkele niet-geregistreerde indicaties moet afgewogen worden tegen de ongewenste effecten.

Andere studies

Atypische antipsychotica werden gepromoot omwille van hun beter bijwerkingenprofiel, in het bijzonder minder extrapiramidale effecten. Sinds 2005 zijn verschillende waarschuwingen geuit door geneesmiddelenagentschappen rond het gebruik van atypische antipsychotica voor niet-geregistreerde indicaties, vooral bij kwetsbare ouderen (6-8). Een Cochrane review had al aangetoond dat een geselecteerde groep van atypische antipsychotica beperkt werkzaam is voor specifieke dementiegerelateerde gedragsstoornissen, maar dat de ernstige risico’s deze werkzaamheid overschaduwen (9). In Minerva wezen we reeds meermaals op de ongewenste effecten van atypische antipsychotica bij ouderen met dementiegerelateerde gedragsstoornissen (10-13).

Besluit van Minerva

Deze studie besluit dat sommige atypische antipsychotica t.o.v. placebo een statistisch significante werkzaamheid vertonen voor dementiegerelateerde gedragsstoornissen (aripiprazol, olazapine en risperidon), gegeneraliseerde angststoornis (quetiapine) en OCD (risperidon). De klinische relevantie van deze werkzaamheid is echter onzeker en bovendien is er geen bewijs dat deze middelen doeltreffender zijn dan andere medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelingen. De baten van atypische antipsychotica dienen bovendien steeds afgewogen te worden tegen de potentiële risico’s.

Voor de praktijk

NICE raadt het gebruik van atypische antipsychotica af voor dementiegerelateerde gedragsstoornissen bij personen met de ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie en gemengde dementie en met milde tot matige niet-cognitieve symptomen (14). Ook voor de behandeling van (gegeneraliseerde) angststoornis wordt het gebruik in de eerste lijn afgeraden (15). Atypische antipsychotica kunnen slechts na een grondige risicobaten/analyse opgestart worden in een lage dosis bij ouderen met welbepaalde, ernstige dementiegerelateerde gedragsstoornissen, met systematische opvolging en herevaluatie (na drie maanden gebruik), alsook tijdige afbouw.

Voor alle niet-geregistreerde indicaties geldt dat de baten van atypische antipsychotica steeds dienen afgewogen te worden tegen de potentiële risico’s, gezien ongewenste effecten zeer frequent geassocieerd zijn met het gebruik van atypische antipsychotica, ongeacht de leeftijd.

Referenties

1. Alexander GC, Gallagher SA, Mascola A, et al. Increasing off-label use of antipsychotic medications in the United States, 1995-2008. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:177-84.
2. Off-label use of atypical antipsychotics: an update. Agency of Healthcare Research and Quality. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK66081/pdf/TOC.pdf
3. Chevalier P. Methodologische kwaliteit en bias in RCT’s. Minerva 2010;9(5):60.
4. Atkins D, Best D, Briss PA, et al; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328:1490.
5. Schneider LS, Tariot PN, Dagerman KS, et al; CATIE-AD Study Group. Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in patients with Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2006;355:1525-38.
6. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Safety warnings and messages for medicines: Atypical antipsychotic and stroke. 2004. (last accessed February 2012)
7. US Food and Drug Administration Public Health Advisory. Public Health Advisory: Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances. 2005. (last accessed June 2011).
8. US Food and Drug Administration Public Health Advisory. Antipsychotics are not indicated for the treatment of dementia-related psychosis. 2008.
9. Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 1.
10. De Paepe P. Is er een plaats voor atypische neuroleptica bij dementie? Minerva 2005;4(2):26-8.
11. Chevalier P. Ziekte van Alzheimer: antipsychotica en mortaliteitsrisico. Minerva 2009;8(7):102.
12. Chevalier P. Antipsychotica bij dementie. Minerva 2009;8(3):39.
13. Chevalier P. Antipsychotica en dementie: neemt de cognitieve achteruitgang sneller toe? Minerva online 28/01/2012.
14. National Institute for Health and Clinical Excellence. Dementia. (accessed June 2010).
15. National Institute for Health and Clinical Excellence. Generalised anxiety disorder and panic disorder in adults.