---

Achtergrond

De diagnose van een acuut myocardinfarct berust op de aanwezigheid van klinische en/of elektrocardiografische tekens van myocardischemie samen met een stijging en/of daling van de troponineconcentratie tijdens seriële bloedafnames waarbij minstens één waarde de 99ste percentiel referentiewaarde overschrijdt (1). Een troponineconcentratie >99ste percentiel referentiewaarde zonder tekens van acute ischemie en zonder stijging of daling tijdens seriële bloedafnames kan wijzen op necrose van myocardcellen door andere hartafwijkingen (1). In een recente studie vond men bij 98,5% van de geïncludeerde patiënten met stabiele coronaire hartziekte en bewaarde systolische functie een troponineconcentratie die hoger was dan de detectiedrempel van een hoog-sensitieve troponinetest. Na een opvolgperiode van 5 jaar zag men meer cardiovasculaire sterfte of hartfalen in het hoogste kwartiel versus de drie lagere kwartielen van troponineconcentratie (2).

 

Samenvatting

Bestudeerde populatie

• 2 285 patiënten met zowel type 2-diabetes mellitus als stabiele ischemische hartziekte (met of zonder milde klachten van angina pectoris), initieel gerandomiseerd in een groep met vroegtijdige revascularisatie + intensieve medicamenteuze behandeling en een groep met alleen intensieve medicamenteuze behandeling (2,3); de mediane leeftijd bedroeg 61 (IQR 55 tot 68) tot 64 (IQR 58 tot 71) jaar; er waren 65 tot 78% mannen.

 

Onderzoeksopzet

Post-hocanalyse van de BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes)-studie (3)

• registratie van de troponineconcentratie, gemeten met de high-sensitivity electrochemiluminescence assay, van alle deelnemers, zowel bij de start (n=2 285) als na 1 jaar follow-up (n=1 984) van de RCT (2,3) met onderverdeling in normale (≤14ng/l) en te hoge (≥14ng/l) troponineconcentratie
• centrale registratie van myocardinfarct, CVA (op basis van vastgelegde criteria) en mortaliteit met doodsoorzaak.
• mediane follow-up van 5 jaar (IQR 4,1 tot 6,0).

 

Uitkomstmeting

• samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en CVA
• berekening van hazard ratio volgens het Cox proportional hazards model met correctie voor leeftijd, ras, geslacht, toewijzing aan de revascularisatiegroep, systolische bloeddruk, voorgeschiedenis van roken, TIA/CVA, myocardinfarct, hartfalen; totale en HDL-cholesterol, HbA1c, insulinegebruik, BMI, nierfunctie, angiografische en elektrocardiografische bevindingen van ischemie of hartfalen, NT-proBNP-concentratie.

Resultaten

• 897 van de 2 285 patiënten (39,3%) hadden een te hoge troponineconcentratie bij aanvang van de studie
• na 5 jaar bereikten 27,1% van de patiënten met een troponineconcentratie ≥14ng/l versus 12,9% van de patiënten met een normale troponineconcentratie bij aanvang van de studie het samengestelde eindpunt (gecorrigeerde HR van 1,56 met 95% BI van 1,22 tot 1,99; p<0,001)
• na 5 jaar zag men geen statistisch significante daling van het samengestelde eindpunt na onmiddellijke revascularisatie versus alleen intensieve medicamenteuze behandeling (HR van 0,96 met 95% BI van 0,74 tot 1,25) in de subgroep van patiënten die aanvankelijk een troponineconcentratie ≥14ng/l hadden.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat de troponineconcentratie een onafhankelijke voorspeller is voor cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of CVA bij patiënten die zowel lijden aan type 2-diabetes mellitus als aan stabiele ischemische hartziekte. Een abnormale troponineconcentratie ≥14ng/l kon geen subgroep van patiënten identificeren die voordeel hadden van een ad random toegewezen onmiddellijke coronaire revascularisatie.

 

Financiering van de studie

Het National Heart, Lung and Blood Institute, het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases of the National Institutes of Health, Roche Diagnostics.

 

Belangenconflicten van de auteurs
Vier van de zes onderzoekers hadden banden met verschillende farmaceutische firma’s.

 

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze studie is een observationele post-hoc analyse van de BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes)-studie (3,4). De resultaten zijn dus slechts hypothesevormend en een prospectieve validatiestudie is in principe noodzakelijk om het nut van de hoog-sensitieve troponinetest bij patiënten met stabiele hartziekte aan te tonen. Het verband tussen troponineconcentratie en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit corrigeerde men voor tal van confounders die zowel geassocieerd zijn met cardiovasculair risico bij hartpatiënten als met de troponineconcentratie. Er zijn inderdaad aanwijzingen dat de troponineconcentratie geslachts- en leeftijdsgebonden is (5). Ook een gestoorde nierfunctie en niet-ischemische hartaandoeningen kunnen de troponineconcentratie beïnvloeden (1). Voor het verband tussen troponineconcentratie en effect van revascularisatie voerde men ook sensitiviteitsanalyses uit. Zo verdeelde men de subgroep van patiënten met aanvankelijk te hoge troponineconcentratie in kwintielen met stijgende troponineconcentratie en keek men na of het effect ‘concentratie’-afhankelijk was. Omdat er veel cross-over was in de oorspronkelijke studie, keek men na één jaar of de resultaten niet verschillend waren tussen de groep met normale versus troponineconcentratie ≥14ng/l. Beide sensitiviteitsanalyses leverden geen verschil in resultaten op.

Interpretatie van de resultaten

Uit deze studie blijkt dat bij patiënten met zowel type 2-diabetes mellitus als stabiele ischemische hartziekte een te hoge (≥14ng/l) troponineconcentratie, gemeten met een hoog-sensitieve troponinetest geassocieerd was met een toename van ongeveer 50% in het risico op myocardinfarct, CVA, hartfalen, cardiovasculaire en globale mortaliteit, ondanks het feit dat deze patiënten gedurende de opvolgperiode van 5 jaar intensief behandeld waren voor arteriële hypertensie, hyperlipidemie, HbA1c. Deze vaststelling suggereert dat men een troponineconcentratie ≥ 14ng/l, gemeten met een hoog-sensitieve troponinetest, als belangrijke onafhankelijke prognostische marker zou kunnen beschouwen voor patiënten met zowel type 2-diabetes mellitus als stabiele ischemische hartziekte. Deze resultaten liggen in lijn met deze van een andere post-hoc analyse van de Prevention of Events with Angiontensin-Converting Enzyme Inhibition Therapy (PEACE)-studie (2). Daar zag men ook dat bij patiënten met stabiele ischemische hartziekte het hoogste kwartiel versus de drie lagere kwartielen van troponineconcentratie na mediaan 5 jaar opvolging gepaard ging met een toegenomen risico van cardiovasculaire sterfte en hartfalen maar niet van myocardinfarct, en dit onafhankelijk van andere risicofactoren. Een gelijkaardig verband tussen positieve hoog-sensitieve troponinetest en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zag men in een studie bij vrouwen met type 2-diabetes mellitus zonder ischemische hartziekte (6).

Door het verband tussen de waarde van de hoog-sensitieve troponinetest en het voorkomen van cardiovasculaire gebeurtenissen binnen het kader van de BARI 2D-studie te onderzoeken kon men nagaan of de prognostische waarde van de troponineconcentratie ook klinisch gebruikt kan worden om te beslissen over het nut van een revascularisatieprocedure. In de subgroep met troponineconcentratie ≥ 14 ng/l bleek coronaire revascularisatie het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen niet statistisch significant te verminderen. De auteurs geven aan dat de studiepopulatie mogelijks te klein was om een behandelingseffect van de revascularisatieprocedure te onderzoeken in een subgroep van patiënten met een troponineconcentratie ≥ 14 ng/l. De puntschatting toont echter een daling van slechts 4% en dat is veel lager dan de 25% daling van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen en de 30% daling van sterfte die de onderzoekers van de oorspronkelijke BARI 2D-studie hadden vooropgesteld (3). Een studie met meer patiënten had misschien wel een statistisch significant maar daarom nog geen klinisch relevant resultaat kunnen opleveren. De belangrijkste verklaring voor het feit dat de troponineconcentratie het effect van revascularisatie niet kan voorspellen, is waarschijnlijk dat er naast ischemie nog tal van andere factoren bestaan die kunnen leiden tot een hogere troponineconcentratie in het bloed, zoals ischemie van de microcirculatie, hypertensie, metabole afwijkingen en nierfunctiestoornissen (1). Men zag trouwens geen daling van de  troponineconcentratie na revascularisatie.

 

Besluit van Minerva

Uit deze post-hoc analyse van een open-label gerandomiseerde studie blijkt dat er een verband bestaat tussen een troponineconcentratie ≥ 14ng/l gemeten met een hoog-sensitieve troponinetest en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij type 2-diabetespatiënten met stabiele ischemische hartziekte. Op basis van deze studie kunnen we echter niets besluiten over het klinisch nut van deze hoog-sensitieve troponinetest buiten de context van acuut coronair syndroom.

 

Voor de praktijk

Patiënten met stabiele angor hebben een hoog cardiovasculair risico (7). Op basis van deze studie zouden we een troponineconcentratie ≥ 14ng/l als extra risicofactor voor cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen beschouwen. De beslissing over de noodzaak van revascularisatie en de aangewezen methode (PCI/CABG) is niet alleen gebaseerd op de ernst, de plaats en het aantal coronaire occlusies, maar ook op de beoordeling van de linker ventrikelfunctie, potentiële klepziekten, de ernst van de symptomen en co-morbiditeit (diabetes, nierziekte) (8). De hoger beschreven studie wijst erop dat de troponineconcentratie niet kan helpen in de beslissing om al dan niet te revasculariseren bij stabiele ischemische hartziekte. Voorlopig is het dus niet nuttig om de hoog-sensitieve troponinetest buiten de context van een acuut coronair syndroom te gebruiken (9).

 

 

Referenties

1. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2012;60:1581-98.
2. Omland T, Pfeffer MA, Solomon SD, et al; PEACE Investigators. Prognostic value of cardiac troponin I measured with a highly sensitive assay in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:1240-9.
3. BARI 2D Study Group, Frye RL, August P, Brooks MM, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:2503-15.
4. Chevalier P. Stabiele angor: dezelfde aanpak in het geval van diabetes. Minerva 2010;9(1):11.
5. Gore MO, Seliger SL, Defilippi CR, et al. Age- and sex-dependent upper reference limits for the high-sensitivity cardiac troponin T assay. J Am Coll Cardiol 2014;63:1441-8.
6. Everett BM, Cook NR, Magnone MC, et al. Sensitive cardiac troponin T assay and the risk of incident cardiovascular disease in women with and without diabetes mellitus: the Women's Health Study. Circulation 2011;123:2811-8.
7. Boland B, Christiaens T, Goderis G, et al. Globaal cardiovasculair risicobeheer. Huisarts Nu, september 2007.
8. Coronaire hartziekten. Duodecim Medical Publications. Laatste update: 09/12/2013.
9. Michiels B. Waarop letten bij de interpretatie van de resultaten uit diagnostische studies? Minerva 2015;14(6):76.