In Minerva hebben we al meerdere publicaties besproken over de beperkte bijdrage van een triple inhalatietherapie versus bitherapie of monotherapie bij COPD (1-10). Bovendien zijn voor deze aandoening de bewijzen inzake de preventie van matige tot ernstige exacerbaties met tripletherapie onvoldoende gedocumenteerd voor de clinicus (11,12).

Zheng Y. et al. publiceerde in 2018 een systematische review met meta-analyses (13) die de tripletherapie LAMA+LABA+inhalatiecorticosteroïden vergelijkt met verschillende combinaties van bitherapie op matige tot ernstige exacerbaties (primaire uitkomstmaat). Deze systematische review van goede methodologische kwaliteit includeert 21 gerandomiseerde onderzoeken. Hun resultaten, die gebruik maken van rate ratio’s, tonen aan dat de tripletherapie geassocieerd is met een daling van het aantal matige tot ernstige exacerbaties:

• versus monotherapie met LAMA of tiotropium: RR van 0,71 (met 95% BI van 0,60 tot 0,85)
• versus LAMA+LABA: RR van 0,78 (met 95% BI van 0,70 tot 0,88)
• versus LABA+inhalatiecorticosteroïden: RR van 0,77 (met 95% BI van 0,66 tot 0,91)

De auteurs merken op dat het aantal gevallen van pneumonie hoger was met tripletherapie dan met bitherapie LAMA+LABA: RR van 1,53 (met 95% BI van 1,25 tot 1,87). Telkens wanneer de heterogeniteit bepaald met de I²-test hoger was dan 50%, gebruikte men het random effects model. Merken we op dat voor de primaire uitkomstmaat (vergelijking in het aantal exacerbaties) I² hoger was dan 50% voor de vergelijkingen van tripletherapie met LAMA of LABA+inhalatiecorticosteroïden (zie supplementen, pagina 12).

De auteurs besluiten dat het gebruik van triple inhalatietherapie bij COPD resulteert in een daling van het aantal matige tot ernstige exacerbaties versus bitherapie of monotherapie (tiotropium). Op vlak van secundaire uitkomstmaten noteren ze een verbeterde longfunctie (einddosis ESW) en een betere levenskwaliteit (SGRQ). Merken we op dat geen enkele subgroep de klinische relevantie bereikte, dat er geen significant verschil gevonden werd op vlak van mortaliteit en dat met inhalatiecorticosteroïden een significante verhoging van het risico op pneumonie werd vastgesteld.

Toch willen we de clinici attent maken op enkele tekortkomingen van de geïncludeerde studies in deze systematische review.

• COPD is een chronische ziekte en de klinische studies zijn van korte duur, gaande van 8 tot 52 weken ((N=9/21 voor deze maximale follow-up)

• Er is een overvloed aan inhalatoren op de markt en hun effectiviteit kan variëren naargelang de patiënt en andere omgevingsfactoren (zoals bijvoorbeeld het bewaren van poederinhalatoren in een droge en niet in een vochtige omgeving want poeder kan gevoelig zijn voor vocht). De vergelijkingen met eenzelfde inhalator zijn het minst onderhevig aan bias, maar dit element kon in deze systematische review niet geanalyseerd worden. De enige studies die hetzelfde type inhalator gebruikten in elk onderzoeksgroep, waren TRILOGY, KRONOS en IMPACT (8,14,15)

• De inloopfase (run-in periode) is belangrijk in dergelijke studies. In TRIBUTE (16) was er een inloopperiode van 15 dagen; de deelnemers die voordien onder inhalatiecorticosteroïden stonden (65% van de in aanmerking komende patiënten) en plots stopten, liepen een hoger risico op exacerbaties; patiënten met een dergelijke exacerbatie, werden niet gerandomiseerd. Het effect van het plots stoppen van inhalatiecorticosteroïden op exacerbaties werd hier getemperd door de eliminatie van patiënten die tijdens de inloopperiode intolerant bleken te zijn. In de IMPACT-studie daarentegen (15) behielden de patiënten hun behandeling tijdens de inloopperiode (eveneens 15 dagen) voor ze gerandomiseerd werden. Het dient opgemerkt te worden dat 38% een tritherapie gebruikte en >70% een inhalatiecorticosteroïd. Het plots stoppen van inhalatiecorticosteroïden leidde tot vroegtijdige exacerbaties in de betrokken studiearm en bevoordeligde dus de tripletherapie (17).

• De TRIBUTE-studie excludeerde patiënten met een voorgeschiedenis van astma (16) terwijl in de IMPACT-studie (15) 18% van de patiënten een reversibiliteit op de bronchodilatatietesten vertoonde. We weten dat het voordeel van inhalatiecorticosteroïden om evidente redenen groter is bij astma maar ook bij astma-COPD-overlapping waar er meer exacerbaties zijn dan bij COPD zonder reversibiliteit (18).

• De uitdrukking van de resultaten in ‘aantal op jaarbasis’ verdeelt de exacerbaties op een uniforme manier voor alle patiënten en creëert zo bij de clinicus de indruk dat alle patiënten kunnen genieten van deze behandeling (19). Een studie gepubliceerd in 2018 (20) toont aan dat bij patiënten met COPD zonder exacerbatie in de voorbije 6 maanden de tripletherapie versus dubbele bronchodilaterende therapie geen enkele verandering veroorzaakte in het aantal exacerbaties of in levenskwaliteit (CAT-score).

• Tot onze verbazing vinden we in deze meta-analyse geen enkel gegeven over de klasse van COPD terwijl de GOLD-richtlijnen momenteel het gebruik van de tripletherapie beperken tot patiënten in groep D.

Besluit

Deze systematische review met meta-analyses van goede methodologische kwaliteit maar met beperkingen die gelinkt zijn aan ernstige tekortkomingen van de voorafgaande studies zelf, toont aan dat bij patiënten met COPD het gebruik van de tripletherapie met LABA+LAMA+inhalatiecorticosteroïden resulteert in een daling van het aantal matige tot ernstige exacerbaties versus bitherapie LABA+LAMA of monotherapie LAMA (tiotropium). Wij denken dat supplementaire gegevens, met name beter gedefinieerde populaties vooral inzake de frequentie van exacerbaties, noodzakelijk zijn. Op vlak van secundaire uitkomstmaten wordt er een verbetering in longfunctie (ESW einddiagnose) en een verbetering in levenskwaliteit (SGRQ) vastgesteld zonder dat deze de klinische relevantie bereikt, welke subgroep we ook in beschouwing nemen. Er wordt geen significant verschil gevonden op vlak van mortaliteit. Met inhalatiecorticosteroïden wordt een significante toename van het risico van pneumonie vastgesteld alhoewel de korte duur van de studies belet om het effect op lange termijn te meten alsook het reëele aantal gevallen van pneumonie op jaarbasis.

Voor de praktijk

Deze systematische review levert voor de clinicus geen bewijzen op over het gebruik van triple inhalatietherapie bij COPD. Momenteel moet de arts zich houden aan de aanbevelingen voor klinische praktijk van GOLD 2019, namelijk, wanneer het noodzakelijk is, de dubbele inhalatietherapie LAMA+LABA te verkiezen en het voorschrijven van de tripletherapie LABA+LAMA+inhalatiecorticosteroïden te beperken tot patiënten in GOLD D met exacerbaties ondanks bitherapie. Herinneren we eraan dat in België tot 70% van de patiënten met COPD inhalatiecorticosteroïden krijgt, in vaste combinatie met LABA (21). De mogelijke rol van eosinofielen om het voorschrijven van inhalatiecorticosteroïden te begeleiden moet nog bevestigd worden aangezien er momenteel alleen post-hoc-studies over beschikbaar zijn (22).

Referenties 

1. Chevalier P. COPD: triple therapie (tiotropium + langwerkend bèta-2-mimeticum + inhalatiecorticosteroïd) versus tiotropium in monotherapie? Minerva bondig 15/09/2017.
2. Rojas-Reyes MX, García Morales OM, Dennis RJ, Karner C. Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2016, Issue 6. DOI: 10.1002/14651858.CD008532.pub3
3. Sturtewagen JP. Combinatie van tiotropium en fluticason-salmeterol: geen meerwaarde bij COPD. Minerva 2007;6(7):106-7.
4. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. A randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:545-55. DOI: 10.7326/0003-4819-146-8-200704170-00152
5. Chevalier P. COPD: inhalatiebehandeling met associaties of met monotherapie? Minerva bondig 27/09/2010.
6. Gaebel K, Blackhouse G, Robertson D, et al. Triple therapy for moderate-to-severe chronic obstructive Pulmonary Disease. (Technology report, no. 127). Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2010.
7. Van Meerhaeghe A. Ernstig COPD: wat is de meerwaarde van een triple therapie met een inhalatiecorticosteroïd, een langwerkend bèta-2-mimeticum en een langwerkend anticholinergicum? Minerva 2017;16(5):128-32.
8. Singh D, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting beta2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016;388:963-73. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31354-X
9. Van Meerhaeghe A. Heeft een tritherapie in 1 inhalatiesysteem meer effect dan alleen tiotropium bij patiënten met COPD? Minerva bondig 01/09/2018. 
10. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017;389:1919-29. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30188-5
11. Lipson DA, Criner GJ, Lomas DA. Single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. N Engl J Med 2018;379:592-3. DOI: 10.1056/NEJMc1807380
12. Rojas-Reyes MX, García Morales OM, Dennis RJ, Karner C. Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2016, Issue 6. DOI: 10.1002/14651858.CD008532.pub3
13. Zheng Y, Zhu J, Yuyu Liu Y, et al. Triple therapy in the management of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2018; 363:k4388. DOI: 10.1136/bmj.k4388
14. Ferguson GT, Rabe KF, Martinez FJ, et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018;6:747-58. DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30327-8
15. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N; IMPACT Investigators. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. N Engl J Med 2018;378:1671-80. DOI: 10.1056/NEJMoa1713901
16. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018;391:1076-84. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30206-X
17. Suissa S, Drazen JM. Making sense of triple inhaled therapy for COPD. N Engl J Med 2018;378:1723-24. DOI: 10.1056/NEJMe1716802
18. Hardin M, Cho M, McDonald ML, et al. The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome. Eur Respir J 2014;44:341-50. DOI: 10.1183/09031936.00216013
19. Van Meerhaeghe A, Vanhaeverbeek M. QVA149 versus glycopyrronium for COPD. Lancet Respir Med 2013;1:e22-3. DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70115-2
20. Buhl R, Criée CP, Kardos P, et al. Dual bronchodilation vs triple therapy in the "real-life" COPD DACCORD study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018;13:2557-68. DOI: 10.2147/COPD.S169958
21. Cataldo D, Derom E, Liistro G, et al. Overuse of inhaled corticosteroids in COPD: five questions for withdrawal in daily practice. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018;13:2089-99. DOI: 10.2147/COPD.S164259
22. Bafadhel M, Peterson S, De Blas MA, et al. Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials. Lancet Respir Med 2018;6:117-26. DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30006-7